Определение генетического риска развития тромбофилии F2, F5, F7, F13, FGB, ITGA2, ITGB3, PAI-1

Тромбофилия – заболевание системы крови, проявляющееся в нарушении гемостаза и склонности к развитию рецидивирующих сосудистых тромбозов (преимущественно венозных) различной локализации, и часто возникающее в связи с беременностью, после хирургического вмешательства, травмы или физического перенапряжения. Заболевание обусловлено генетической (у 30-50% с тромботическим состоянием) или приобретенной патологией клеток, а также дефектами свертывающей системы крови. Наследственная тромбофилия представляет собой предрасположенность к тромбозу вследствие генетических дефектов как свертывающей, так и противосвертывающей (антикоагулянтной и фибринолитической), системы крови.
Генетический анализ позволяет выявить полиморфизмы генов факторов и компонентов системы гемостаза, которые приводят к их аномальному синтезу или нарушению функциональной активности. Это позволяет оценить риски развития сердечно-сосудистой патологии и акушерско-гинекологических осложнений, тромбоэмболии, венозных и артериальных тромбозов. Скрининг генетических особенностей тромбофилий помогает на раннем этапе выявить группу риска и внести соответствующие коррективы в тактику ведения пациентов.

Показания к генетическому анализу:

• случаи наследственной тромбоэмболии в семье;
• случаи тромбоза в анамнезе;
• единичный тромбоз до 50 лет;
• повторные тромбозы;
• случай тромбоза в любом возрасте при наличии семейного анамнеза;
• тромбозы необычной локализации (портальные, брыжеечные, мозговые вены);
• тромбоз непонятной этиологии после 50 лет;
• применение гормональной контрацепции или гормональной заместительной терапии у женщин,имеющих тромбозы в анамнезе, имеющих родственников 1 степени родства с диагносцированной наследственной тромбофилией или семейный анамнез тромбоэмболических осложнений;
• осложненный акушерский анамнез;
• все женщины, планирующие беременность;
• ситуации высокого риска;
• массивные хирургические вмешательства;
• длительная иммобилизация;
• профилактика тромботических осложнений у больных злокачественными новообразованиями.

Ген фибриноген бета (FGB beta)
Клинически значимые полиморфизмы: полиморфизма 467G>A. Полиморфизм 467G>A гена FGB связан с заменой нуклеотида гуанин (G) на аденин (А) в промоторном участке гена. Вариант А сопровождается повышенной экспрессией гена, что приводит к увеличению содержания фибриногена в крови и повышает вероятность образования тромбов. За счёт этого носители варианта А имеют больший риск заболеваний сердечно-сосудистой системы, в том числе ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, инсульта

Интерпретация:

• G/G аллель – носители генетически не предрасположены к развитию тромбозов и ИБС;
• G/A аллель – носители генетически предрасположены к развитию тромбозов и ИБС;
• A/A аллель – риск развития тромбозов и ИБС значительно выше, чем при носительстве  G/G полиморфизма.

Риск заболевания выше у носителей A (A/A) варианта, по сравнению с людьми, гомозиготными по аллелю G (G/G)

Ген фибриноген бета (FGB beta)
Клинически значимые полиморфизмы: полиморфизма 156 C>T. Полиморфизм 156 C>T гена FGB представляет собой нуклеотидную замену цитозина (С) на тимин (Т) в промоторном участке гена. Вариант Т сопровождается повышенной экспрессией гена, что приводит к увеличению содержания фибриногена в крови и повышает вероятность образования тромбов. За счёт этого носители варианта Т имеют больший риск заболеваний сердечно-сосудистой системы, в том числе ишемического инсульта, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда

Интерпретация:

• C/C аллель – носители генетически не предрасположены к развитию тромбозов и ИБС;
• C/T аллель – носители генетически предрасположены к развитию тромбозов и ИБС;
• T/T аллель – риск развития тромбозов и ИБС значительно выше, чем при носительстве  C/C полиморфизма.

Ген протромбина (F2)
Клинически значимые полиморфизмы: полиморфизм20210 G->A. Последствия полиморфизма: Ген F2 кодирует аминокислотную последовательность белка протромбина. Протромбин или коагуляционный фактор II является одним из главных компонентов свертывающей системы крови. В результате его ферментативного расщепления образуется тромбин. Данная реакция является первой стадией образования кровяного сгустка. Полиморфизм 20210 G>A, обусловленный заменой гуанина (G) на аденин (A) в позиции 20210 гена F2, приводит в случае варианта А к повышенной экспрессии гена. Избыточная продукция протромбина является фактором риска инфаркта миокарда, различных тромбозов, в том числе тромбоэмболии лёгочной артерии, часто имеющей смертельный исход.

Интерпретация:

• G/G полиморфизм – носители генетически не предрасположены к развитию тромбозов и ИБС;
• G/A полиморфизм – носители генетически предрасположены к развитию тромбозов и ИБС;
• A/A полиморфизм – риск развития тромбозов и ИБС, значительно выше, чем при носительстве G/G полиморфизма.

Увеличение риска заболевания носителей A (A/A) варианта, по сравнению с людьми, гомозиготными по аллелю G (G/G)

Ген коагуляционного фактора V (F5)
Клинически значимые полиморфизмы: полиморфизм 1601G>A. Последствия полиморфизма: Ген F5 кодирует аминокислотную последовательность белка - коагуляционного фактора V (фактор Лейдена). Коагуляционный фактор V является одним из важных компонентов свертывающей системы крови. Его функция заключается в активизации реакции образования тромбина из протромбина. Полиморфизм 1601G>A гена F5 обусловлен заменой нуклеотидного основания гуанина (G) на аденин (A) в положении 1601, что приводит к аминокислотной замене аргинина на глутамин в позиции 506. Замена аминокислоты придает устойчивость активной форме фактора Лейдена к расщепляющему действию регулирующего фермента, что приводит к гиперкоагуляции (повышенной свертываемости) крови. Носители варианта А обладают повышенной склонностью к развитию сосудистых тромбозов, являющихся фактором риска венозных и артериальных тромбоэмболий, инфаркта миокарда и инсульта.

Интерпретация:

• G/G полиморфизм – носители генетически не предрасположены к развитию тромбозов;
• G/A полиморфизм – носители генетически предрасположены к развитию тромбозов;
• A/A полиморфизм – риск развития тромбозов, значительно выше, чем при носительстве G/G полиморфизма.

Увеличение риска заболевания носителей аллели A (A/A, A/G) варианта, по сравнению с людьми, гомозиготными по аллелю G (G/G).

Ген ингибитора активаторов плазминогена-1 (PAI-1)
Клинически значимые полиморфизмы:  -675 4G/5G (5G->4G). Последствия полиморфизма: Ингибитор активатора плазминогена (PAI-1) является основным антагонистом тканевого активатора плазминогена и урокиназы, которые являются активаторами плазминогена, способствующими фибринолизу (растворению тромба). Полиморфизм гена был выявлен в промоторной (регуляторной) области и известен как полиморфизм 4G/5G.Аллель 5G сопровождается меньшей активностью, чем аллель 4G. Поэтому у носителей аллеля 4G концентрация PAI-1 выше, чем у носителей аллеля 5G, что приводит к повышению риска тромбообразования, а во время беременности к повышению рисков нарушения функции плаценты и невынашивания беременности.

Интерпретация:

• 5G/5G полиморфизм – носители генетически не предрасположены к развитию тромбозов и инфаркту миокарда;
• 4G/5G полиморфизм – носители генетически предрасположены к развитию тромбозови инфаркту миокарда;
• 4G/4G полиморфизм – риск развития тромбозов и инфаркта миокарда значительно выше, чем при носительстве 5G/5G полиморфизма.

Увеличение риска заболевания носителей 4G/4G полиморфизма, по сравнению с людьми, носителями 5G/5G полиморфизма.

Ген интегрина альфа-2 (ITGA2)
Клинически значимые полиморфизмы: полиморфизм 759C>T. Последствия полиморфизма: Ген ITGA2 кодирует аминокислотную последовательность a2-субъединицы интегринов - специализированных рецепторов тромбоцитов, за счет которых происходит взаимодействие тромбоцитов с тканевыми белками, обнажаемыми при повреждении стенки сосудов. Благодаря интегринам тромбоциты образуют монослой в области поврежденных тканей, что является необходимым условием включения последующих звеньев свертывающей системы крови, предохраняющей организм от кровопотери. Полиморфизм 759C>T гена ITGA2 связан с заменой нуклеотида цитозина (С) на тимин (Т), что приводит к замене аминокислоты в пептидной цепи молекулы a2-субъединицы интегринов. Изменение первичной структуры субъединицы вызывает изменение свойств рецепторов. В случае варианта Т полиморфизма c.759C>T отмечается увеличение скорости адгезии тромбоцитов, что может приводить к повышенному риску тромбофилии. Имеющиеся данные позволяют рассматривать вариант Т как маркер повышенного риска инфаркта миокарда, ишемического инсульта и других сердечно-сосудистых заболеваний

Интерпретация:

• C/C полиморфизм – носители генетически не предрасположены к тромбозу;
• C/T полиморфизм – носители генетически предрасположены к тромбозу;
• T/T полиморфизм – риск возникновения тромбоза, значительно выше, чем при носительстве C/C полиморфизма.

Увеличение риска заболевания носителей T (T/T, C/T) варианта, по сравнению с людьми, гомозиготными по аллелю C (C/C).

Ген тромбоцитарного рецептора фибриногена (ITGB3)
Клинически значимые полиморфизмы: полиморфизм 176T>C. Последствия полиморфизма: Полиморфизм 176T>C связан с заменой нуклеотида тимина (Т) на цитозин (С) в участке ДНК, кодирующем аминокислотную последовательность белковой молекулы тромбоцитарного рецептора фибриногена. Вследствие нуклеотидной замены происходит замена аминокислоты в белковой цепи рецептора, что приводит к изменению его свойств. В случае варианта С полиморфизма тромбоциты приобретают повышенную склонность к агрегации, поэтому носители этого варианта имеют повышенный риск тромбообразования с такими последствиями, как инфаркт миокарда, развитие острого коронарного синдрома. В то же время у пациентов с этим вариантом полиморфизма отмечается низкая эффективность применения в качестве антиагрегантов таких препаратов, как аспирин (ацетилсалициловая кислота) и плавикс.

Интерпретация:

• T/T полиморфизм – носители генетически не предрасположены к тромбозу;
• T/C полиморфизм – носители генетически предрасположены к тромбозу;
• C/C полиморфизм – риск возникновения тромбоза, значительно выше, чем при носительстве T/T полиморфизма.

Увеличение риска заболевания носителей C (C/C, T/C) варианта, по сравнению с людьми, гомозиготными по аллелю T (T/T).

Интерпретация результатов зависит от наличия или отсутствия мутаций в генах, входящих в состав панели, поэтому осуществляется индивидуально для каждого пациента медицинским генетиком.

специальной подготовки не требуется