В. Кукес, академик РАМН,
Д. Сычев, доктор медицинских наук,
Г. Алеева, кандидат медицинских наук,
М. Савельева, кандидат медицинских наук,
Н. Гасанов, кандидат медицинских наук, ММА им. И. М. Сеченова

Известно, что число больных, страдающих депрессией, растет с каждым годом, причем депрессия ухудшает течение и прогноз почти всех заболеваний внутренних органов и прежде всего – заболеваний сердечно-сосудистой системы. Депрессия стала не только серьезной медицинской, но и социальной проблемой. Сейчас в арсенале врача имеется целый ряд антидепрессантов. Эффективность многих из них доказана в рандомизированных клинических исследованиях, выполненных в соответствии с методологией доказательной медицины. Согласно современным клиническим рекомендациям, выбор антидепрессантов во многом зависит от формы депрессии и сопутствующих заболеваний пациента. Однако, по данным разных авторов, антидепрессанты оказываются неэффективными у 40% больных, причем частота нежелательных лекарственных реакций (НЛР), в том числе серьезных, может достигать 24%.
Очевидно, что одним из путей повышения эффективности и безопасности фармакотерапии антидепрессантами является персонализация выбора препаратов в зависимости от особенностей фармакокинетики у конкретного пациента. Индивидуальные особенности фармакокинетики лекарственного средства (ЛС) определяются главным образом биотрансформацией ЛС, которая, в свою очередь, зависит от активности ферментов биотрансформации I и II фазы, локализованных в основном в печени, при этом главными ферментами являются изоферменты цитохрома Р450, участвующие в реакциях биотрансформации I фазы.
На сегодня выделено более 1000 изоферментов цитохрома Р450, которые по классификации Nebert (1987) принято подразделять по близости (гомологии) нуклеотид/аминокислотной последовательности на семейства, а последние, в свою очередь, — на подсемейства (см. рисунок).

Изоферменты цитохрома Р450 с идентичностью аминокислотного состава более 40% объединены в 36 семейств, 12 из них обнаружены у млекопитающих, а с идентичностью аминокислотного состава более 55% — в 39 подсемейств. Семейства цитохромов Р450 принято обозначать римскими цифрами, подсемейства – римскими цифрами и латинской буквой. Отдельные изоферменты обозначают следующим образом: сначала арабская цифра, обозначающая семейство, далее латинская буква, обозначающая подсемейство, и в конце – арабская цифра, соответствующая изоферменту. Например, изофермент цитохрома Р450, обозначающийся как CYP2D6, принадлежит к семейству 2, подсемейству IID. В биотрансформации ЛС принимают участие изоферменты I, II и III семейств.

В биотрансформации антидепрессантов участвуют различные изоферменты цитохрома Р450, однако, как видно из табл. 1, основным изоферментом их биотрансформации является CYP2D6. Исключением является препарат Азафен, обладающий уникальным, не характерным для других антидепрессантов, путем биотрансформации: метаболизируется CYP1A2; в его биотрансформации не принимают участие другие изоферменты цитохрома Р450, в том числе и CYP2D6. Следует отметить, что Азафен – вообще единственный оригинальный отечественный антидепрессант и один из немногих оригинальных отечественных препаратов, специально изученный in vitro, что позволило получить информацию о путях биотрансформации и изоферментах, участвующих в этих процессах. Согласно результатам работы, выполненной в Исследовательском институте химического разнообразия (ИИХР), именно CYP1A2 осуществляет деалкилирование Азафена, в то время как CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 не участвуют в биотрансформации этого препарата. В процессе биотрансформации некоторых антидепрессантов образуются активные метаболиты.

Следует отметить, что информация о путях биотрансформации антидепрессантов, а точнее о том, какими изоферментами цитохрома Р450 метаболизируется тот или иной антидепрессант, имеет большое клиническое значение. Так, индивидуальная активность изоферментов цитохрома Р450 может существенно влиять как на эффективность, так и на безопасность антидепрессантов:

• при низкой активности изофермента цитохрома Р450 возможно повышение концентрации антидепрессанта, метаболизирующегося данным изоферментом, и вследствие этого – развитие НЛР;
• при высокой активности изофермента цитохрома Р450 может снижаться концентрация антидепрессанта, метаболизирующегося данным изоферментом, и по этой причине – отсутствовать его эффективность.

Таким образом, зная, каким изоферментом цитохрома Р450 метаболизируется тот или иной антидепрессант, а также факторы, вызывающие изменение активности того или иного изофермента цитохрома Р450 у конкретного больного, можно осуществить персонализированный выбор препарата, который, как ожидается, будет максимально эффективным и максимально безопасным.
Какие же факторы могут изменять активность изоферментов цитохрома Р450? Во-первых, это влияние ЛС, применяемых совместно с антидепрессантами; эти ЛС могут выступать в роли ингибиторов или индукторов активности изоферментов цитохрома Р450, что и лежит в основе фармакокинетического межлекарственного взаимодействия на уровне биотрансформации [4]. Во-вторых, это генетически детерминированное снижение активности изоферментов цитохрома Р450, связанное с полиморфизмом генов, кодирующих данные ферменты, т.е. в этом случае речь идет о фармакогенетике биотрансформации антидепрессантов.
Фармакокинетическое взаимодействие антидепрессантов на уровне биотрансформации. Снижение активности изоферментов цитохрома Р450, которые метаболизируют антидепрессанты, под действием других ЛС, являющихся ингибиторами, ведет к повышению концентрации в крови ЛС (субстратов ферментов) и удлинению периода полувыведения антидепрессантов, что служит причиной развития их НЛР (табл. 2).

Кроме того, сами антидепрессанты могут выступать в роли ингибиторов изоферментов цитохрома Р450. При этом, если они применяются с ЛС, метаболизирующимися данными изоферментами, их концентрация также увеличивается и возможно развитие НЛР. Данное обстоятельство ограничивает применение антидепрессантов, являющихся ингибиторами или индукторами изоферментов цитохрома Р450, у больных с сопутствующими заболеваниями, при которых длительно применяются ЛС, метаболизирующиеся данными изоферментами. Например, венлафаксин, десипрамин, кломипрамин, пароксетин, флувоксамин, флуоксетин, ингибируя CYP2D6, способны повышать концентрацию b-адреноблокаторов в плазме крови, что может быть причиной развития гипотонии, выраженной брадикардии, нарушения атриовентрикулярного проведения и т.д. Следует отметить, что в уже упомянутом исследовании in vitro, выполненном в ИИХР, было показано, что Азафен не влияет на активность наиболее важных изоферментов цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4), которые суммарно метаболизируют более 90% всех известных ЛС. То есть Азафен не является ни ингибитором, ни индуктором данных изоферментов и, следовательно, не взаимодействует с ЛС, метаболизирующимися данными изоферментами, в том числе и с b-адреноблокаторами.

Таким образом, при выборе антидепрессанта необходимо ориентироваться на сопутствующую медикаментозную терапию: на биотрансформацию антидепрессанта не должны влиять совместно применяемые ЛС; в то же время антидепрессант не должен влиять на биотрансформацию этих ЛC.
Если отсутствует информация о том, какими изоферментами цитохрома Р450 метаболизируется антидепрессант, а также о его влиянии на активность изоферментов цитохрома Р450, реакции межлекарственного взаимодействия могут быть непредсказуемы (развитие НЛР или недостаточная эффективность медикаментозной терапии). Известны примеры, когда отменялась регистрация ЛС из-за того, что при их применении в широкой клинической практике часто развивались серьезные НЛР, связанные с фармакокинетическим взаимодействием на уровне биотрансформации; в число таких ЛС входят терфенадин и астемизол (антигистаминовые ЛС), цизаприд (прокинетик), церивастатин (гиполипидемическое ЛС), мибефрадил (антагонист кальция). Их биотрансформация не была достаточно хорошо изучена (все они метаболизируются CYP3A4), поэтому их применение совместно с ингибиторами CYP3A4 (противогрибковые ЛС, макролиды и т.д.) приводило к развитию серьезных НЛР (аритмии по типу «пируэт», рабдомиолиз, гепатотоксичность) вплоть до летальных исходов. Именно в связи с этим в США уже в течение нескольких лет действуют директивы FDA, согласно которым любое новое ЛС должно быть изучено с точки зрения его биотрансформации (каким изоферментом цитохрома Р450 метаболизируется), а также возможного ингибирующего или индуцирующего влияния на активность изофермента цитохрома Р450.

Фармакогенетика биотрансформации антидепрессантов
Вторым обстоятельством, влияющим на активность изоферментов цитохрома Р450, является генетический фактор, в основе которого лежит полиморфизм генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р450. При этом из всех изоферментов цитохрома Р450 наиболее полиморфный — CYP2D6, участвующий в биотрансформации большинства антидепрессантов (см. табл. 1). Еще в 1977 г. Iddle и Mahgoub обратили внимание на различия в гипотензивном эффекте у больных артериальной гипертензией, применявших дебризохин, — препарат из группы a-адреноблокаторов. Тогда же было сформулировано предположение о различии в скорости метаболизма (гидроксилирования) дебризохина у разных индивидуумов. У «медленных» метаболизаторов дебризохина его гипотензивный эффект был наиболее выражен; позднее было показано, что у них замедлен метаболизм и некоторых других ЛС, в том числе и антидепрессантов, метаболизирующихся CYP2D6.

Дальнейшие исследования показали, что «медленные» метаболизаторы по CYP2D6 являются носителями функционально дефектных аллельных вариантов гена CYP2D6, и применение у них антидепрессантов, метаболизирующихся CYP2D6, в стандартных дозах может приводить к высоким значениям их концентрации и развитию НЛР. Так, нами были выявлены различия в фармакокинетике амитриптилина у лиц с генотипом CYP2D6*1/*1 и носителей аллельного варианта CYP2D6*4 (генотипы CYP2D6*1/*4 и CYP2D6*4/*4) и показано, что у носителей аллельного варианта CYP2D6*4 (лица с генотипами CYP2D6*1/*4 и CYP2D6*4/*4; n=10) по сравнению с лицами, не несущими данный аллельный вариант (лица с генотипом CYP2D6*1/*1; n=37), отмечаются более высокие значения AUC, Сmax и Тmax (553±43 против 364±130 нг*ч/мл; p=0,05; 33,4±6,0 против 16,8±6,5 нг/мл; p<0,05; 6,6±1,3 против 3,5±1,8 ч; p<0,05)1#. Причины этих различий, по-видимому, можно объяснить именно генетически детерминированным уменьшением скорости биотрансформации амитриптилина под действием CYP2D6, активность которого снижена у носителей аллельного варианта CYP2D6*4 [5]. Эти данные согласуются с результатами целого ряда исследований, в том числе — работа А. Kosky и соавт. (2005), в которой исследовали влияние полиморфизма гена CYP2D6 на концентрацию амитриптилина в крови бедренной артерии лиц, погибших от отравления амитриптилином [15]. Авторы показали, что именно у носителей аллельных вариантов CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5 были обнаружены наиболее высокие концентрации амитриптилина. Клиническим последствием различий в фармакокинетике амитриптилина в зависимости от генотипа по CYP2D6 может явиться повышение риска развития НЛР на амитриптилин при его длительном применении у носителей аллельного варианта CYP2D6*4. Действительно, по данным Т. Rau и соавт. (2004), частота аллельного варианта CYP2D6*4 среди пациентов, у которых наблюдались НЛР на трициклические антидепрессанты (гипотензия, седативный эффект, тремор, кардиотоксичность), была почти в 3 раза выше (20%), чем у пациентов без осложнений при терапии этими препаратами (7%) [17]. Аналогичные результаты были получены и для других антидепрессантов, метаболизирующихся CYP2D6.

В России число лиц с генотипами «медленного» метаболизма достигает 20–25%. Однако наряду с «медленными» метаболизаторами по CYP2D6 существуют и «быстрые» метаболизаторы по CYP2D6, у которых имеются копии функциональных аллелей данного гена. Применение у данной категории пациентов антидепрессантов, метаболизирующихся CYP2D6, в стандартных дозах будет малоэффективным (табл. 4). Следует отметить, что при выявлении у пациентов генотипов «медленного» или «быстрого» метаболизма необходимо либо выбрать дозу антидепрессанта с помощью специально разработанного алгоритма, либо выбрать антидепрессант, не метаболизирующийся CYP2D6, например Азафен (метаболизируется CYP1A2).

Используя информацию о том, каким изоферментом цитохрома Р450 метаболизируется антидепрессант, можно прогнозировать возможность влияния генетического фактора на эффективность и безопасность применения препарата. Особенности биотрансформации Азафена позволяют предположить, что эффективность и безопасность его применения не будут зависеть от генетических особенностей пациентов, в частности от полиморфизма гена CYP2D6. Таким образом, особенности биотрансформации антидепрессантов зависят от того, какой изофермент цитохрома Р450 принимает участие в их метаболизме, и информация об этом может определять индивидуализированный выбор препарата, максимально эффективного и безопасного для конкретного пациента. Эта информация важна для прогнозирования фармакокинетического межлекарственного взаимодействия антидепрессантов с другими ЛС и позволяет предсказать влияние генетического фактора на их эффективность и безопасность.

Уникальными путями биотрансформации обладает отечественный антидепрессант Азафен, что было показано в специально проведенном исследовании in vitro: Азафен в отличие от других антидепрессантов метаболизируется CYP1A2 и не метаболизируется CYP2D6 и другими изоферментами; в то же время Азафен не является ни ингибитором, ни индуктором ни одного из изоферментов цитохрома Р450. Следовательно, можно ожидать, что при его применении сводятся к минимуму межлекарственные фармакокинетические взаимодействия и на его эффективность и безопасность не повлияют генетические особенности пациента (полиморфизм гена CYP2D6).

Литература

1. Андреева Н. И. Отечественные антидепрессанты // Химико-фармацевт. журн. — 2000. — Т. 34, № 5. — С. 16–20.
2. Балашов А. М. Перспективы генетики и фармакогенетики в психиатрии (часть 2) // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2006. — Т. 8, № 6. — С. 4–9.
3. Бицадзе Н. О. Диагностика депрессивных расстройств у пациентов пожилого возраста в общемедицинской практике // Клин. геронтол. — 2002. — Т. 8, № 6. — С. 11–14.
4. Кукес В. Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. — М.: Реафарм, 2004. — С. 113–120.
5. Кукес В. Г., Раменская Г. В., Кучумов Р. С. и соавт. Значение генотипирования полиморфных «медленных» аллелей цитохрома Р-4502D6 для индивидуализированной оценки фармакокинетики амитриптилина в московской популяции // Клин. исследования лекарственных средств в России. — 2002. — № 3–4. — С. 40–46.
6. Кукес В. Г., Сычев Д. А., Ших Е. В. Изучение биотрансформации лекарственных средств — путь к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии // Врач. — 2007. — № 1. — С. 6–8.
7. Мосолов С. Н. Клиническая диагностика и фармакотерапия депрессий в соматической практике // Тер. архив. — 1999. — Т. 71, № 10. — С. 70–75.
8. Сычев Д. А., Раменская Г. В., Игнатьев И. В., Кукес В. Г. Клиническая фармакогенетика / Под ред. В. Г. Кукеса, Н. П. Бочкова. — М.: Гэотар-Медиа, — 2007. — 248 с.
9. Coutts R. T., Bach M. V., Baker G. B. Metabolism of amitriptyline with CYP2D6 expressed in a human cell line // Xenobiotica. — 1997; 27 (1): 33–47.
10. Gaikovitch E. A., Cascorbi I., Mrozikiewicz P. M. et al. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 2003, аug; 59 (4): 303–312.
11. Ghahramani P., Ellis S. W., Lennard M. S. et al. Cytochromes P450 mediating the N-demethylation of amitriptyline // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1997; 43 (2): 137–144.
12. Idle J. R., Mahgoub A., Lancaster R., Smith R. L. Hypotensive response to debrisoquine and hydroxylation phenotype // Life Sci. — 1978; 22: 979–984.
13. Kirch W., Spahn H., Kitteringham N. R. et al. Interaction between the beta-adrenoceptor blockers metoprolol and atenolol with amitriptyline and their effects on oxidative liver metabolism // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1984; 17 (suppl 1): 65–68.
14. Kirchheiner J., Brosen K., Dahl M. L. et al. CYP2D6 and CYP2C19 genotype-based dose recommendations for antidepressants: a first step towards subpopulation-specific dosages // Acta Psychiatr. Scand. — 2001; 104: 173–192.
15. Koski A., Sistonen J., Ojanpera I. et al. CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and amitriptyline metabolite ratios in a series of medicolegal autopsies // Forensic Sci Int. — 2005, jul 14.
16. Nebert D. W., Adesnik M., Coon M. J. The P450 gene superfamily: recommended nomenclature // DNA. — 1987; 6: 1–11.
17. Rau T., Wohileben G., Wuttke H. et al. CYP2D6 genotype: impact on adverse effects and nonresponse during treatment with antidepressants — a pilot study // Clin. Pharmacol. Ther. — 2004; 75: 386–93.