Гитель Е.П., Мельниченко Г.А.
ММА им. И.М. Сеченова, Москва

В последние годы возрос интерес практических врачей разных специальностей к патологии щитовидной железы как в силу ее распространенности и частой обращаемости больных за медицинской помощью, так и из-за того, что эта патология оказывает заметное влияние на здоровье, работоспособность и качество жизни. Только от заболеваний, сопровождающихся нарушением тироидной функции, по данным Канадского фонда исследования щитовидной железы страдают 200 млн. человек во всем мире.
Хотя единая, принятая во всех странах, классификация заболеваний щитовидной железы отсутствует, тем не менее, во всех классификациях за основу отнесения к той или иной нозологии берутся показатели функциональной активности железы, параметры, указывающие на ее размеры и структурная (морфологическая) характеристика.
Еще 25 лет назад о функциональной активности железы судили, в основном, по поглощению изотопа I-131 или технеция-99. У значительной части людей, живущих вне иодной эндемии, имеется соответствие между уровнем накопления радионуклида и секрецией гормонов, однако в зоне иодной эндемии накопление может быть высоким не только при эутиреозе, но и при гипотиреозе. Вне зависимости от региона проживания накопление изотопа может оказаться парадоксально низким при диффузном токсическом зобе, если предварительно применялись иодсодержащие препараты, или же при чрезвычайно интенсивном биосинтезе тироидных гормонов.
С созданием в начале семидесятых годов радиоиммунных методов появилась возможность непосредственно судить об уровне тироидных гормонов в крови. Однако, до середины восьмидесятых годов, существовала возможность определять только суммарные, т.е. одновременно свободные и связанные с транспортными белками функции Т3 и Т4 (общий Т3 и общий Т4). Эти методы, обеспечив безусловный прогресс в диагностике и лечении тироидной патологии, не были лишены и серьезных недостатков. Хотя на долю свободных фракций приходится всего 0,03% от общего Т4 и 0,3% общего Т3, однако, именно несвязанные с белком фракции обеспечивают биологическую и метаболическую активность гормонов.

Очень часто уровень общих, суммарных гормонов повышен или понижен в отсутствие какой-либо патологии, например, повышение суммарных (общих Т3 и Т4) типично для беременности периода новорожденности, для приема эстроген-содержащих препаратов, героина, для некоторых заболеваний печени и т.д. Напротив, понижение уровня общих Т3 и Т4 без какого-либо нарушения функции железы наблюдается при заболеваниях, протекающих с потерей белка — системных заболеваниях, нефротическом синдроме, синдроме Кушинга, при приеме андрогенов, анаболических стероидов, даназола, глюкокортикоидов в больших дозах. В старческом возрасте у 20% людей снижается концентрация тироксинсвязывающих белков, что ведет к снижению общего Т4, при реально существующем эутиреозе.
В качестве дополнительного исследования, позволяющего приблизить результаты определения общего Т4 к определению свободного гормона, используется вычисление так называемого индекса свободного тироксина, но при этом возникает необходимость проведения лабораторного исследования тироксинсвязывающего глобулина. При этом, ни индекс свободного Т4, ни аналогичный показатель для Т3 (индекс свободного Т3) не являются показателями, полностью аналогичными определению собственно свободных гормонов, так как тироксинсвязывающий глобулин — не единственный белок, связывающий тироидные гормоны. В таблице 1 суммированы факторы, влияющие на уровень тироксинсвязывающего глобулина и снижающие информативность определения суммарных Т3 и Т4.

Таблица 1. Факторы, влияющие на связывание Т3 и Т4 тироксинсвязывающим глобулином.

Повышение связывания Уменьшение связывания Беременность Возраст пациентов старше 60 лет Неонатальный период Гиперандрогения Эстрогены и гиперэстрогенные состояния Терапия большими дозами глюкокортикоидов Тамоксифен Акромегалия Оральные контрацептивы Нефротический синдром Перфеназин Большие коллагенозы Порфирия Генетические факторы Инфекционный и хронический активный гепатит Генетические факторы ВИЧ-инфекция

Учитывая вышеизложенное и опираясь на опыт, накопленный лабораториями и клиницистами за время, прошедшее с внедрения в широкую практику с начала девяностых годов методов определения свободных Т3 и Т4, не вызывает никакого сомнения большая диагностическая значимость определения свободных форм тироидных гормонов по сравнению с суммарными формами.
Однако, разработка методов прямого определения свободного Т4 и свободного Т3 потребовала от исследователей значительных усилий и времени. Прошло более двадцати лет после описания РИА методов определения общих Т3 и Т4 до момента создания надежных и точных методов прямого определения свободных Т3 и Т4, сравнимых по характеристикам с золотым стандартом — определением этих параметров после проведения разделения свободных и связанных фракций гормонов в сыворотке методом равновесного диализа. Наибольшее развитие применения иммунохимических методов определения свободных форм тироидных гормонов оказалось связано с разработкой и внедрением в практику лабораторий с начала 90-х годов автоматических хемилюминесцентных анализаторов.
Казалось бы, самыми надежными и точными маркерами функции щитовидной железы должны были бы быть результаты определения свободных фракций Т4 и Т3. Их уровень не зависит от содержания белков. Большинство лекарственных препаратов, влияющих на общий Т4 и общий Т3, не искажают результатов определения свободного Т3 и свободного Т4. Однако, учитывая, что большая часть Т3 образуется из Т4, а концентрации свободного Т4 превышают на 3 порядка таковые свободного Т3, можно сказать, что основным маркером оценки гормональной активности щитовидной железы является свободный Т4. Кроме того, определение свободного Т3 в качестве обязательного теста, не давая в большинстве случаев значимой диагностической информации, снижает экономические показатели лаборатории и увеличивает ее загрузку и без явных показаний, например, при нарушенной конверсии Т4 в Т3, в выполнении его нет необходимости.

Известно, что продукция тиреоидных гормонов регулируется посредством механизма обратной связи, который действует в системе гипоталамус — гипофиз — щитовидная железа. Физиологически активными являются свободные тиреоидные гормоны, уровень которых регулируется тиреотропным гормоном (ТТГ) по принципу механизма обратной связи. Между концентрациями свободного Т4 и ТТГ в крови существует обратная логарифмическая зависимость. Так, двукратному повышению уровня свободного Т4 соответствует 100-кратно уменьшение концентрации ТТГ. Такое соотношение делает исключительно значимым определение ТТГ для оценки функционального состояния гипофиз — щитовидная железа.
Недостатком радиоиммунологических методов определения ТТГ в первые десятилетия их использования (так называемые системы первого поколения) являлась их низкая чувствительность, позволявшая достоверно дифференцировать лишь повышение уровня ТТГ от нормальных значений, оставляя закрытой для диагностического использования зону концентрации ТТГ, лежащую ниже 0,4МЕ/л, важную для дифференциальной диагностики латентного тиреотоксикоза от нормы, оставляя эту прерогативу за клиницистами.
В конце 80-х годов использование неизотопных вариантов метки (флуоресцентной и хемилюминесцентной) и моноклональных антител позволило снизить порог чувствительности методов определения ТТГ до 0,1 МЕ/л (т.н. второго поколения). Дальнейшее развитие связано с разработкой систем третьего поколения для использования в автоматических хемилюминесцентных анализаторах с чувствительностью 0,01 МЕ/л. В некоторых системах, например, в системе ТТГ Ш поколения анализатора IMMULITE DPC (компания Diagnostic Product Corporation, США), аналитическая чувствительность достигает 0,002 МЕ/л. При этом функциональная чувствительность, определяемая как минимальная концентрация аналита измеряемая с коэффициентом вариации менее 20% составляет 0,01 МЕ/л.
Такая чувствительность позволяет в большинстве случаев дифференцировать начальные стадии тиреоидной дисфункции и практически отказаться от пробы с тиролиберином. Весьма важным является возможность использования методов определения ТТГ третьего поколения для оценки эффективности подавления гипофизарной секреции ТТГ при узловых поражениях и раке щитовидной железы после хирургического или консервативного лечения, достигая оптимального уровня ТТГ в зависимости от злокачественности или доброкачественности поражения.

Итак, в каких ситуациях клиницист нуждается в определении уровня ТТГ и тироидных гормонов?
Прежде всего, это необходимо при наличии клинических признаков той или иной тироидной патологии для подтверждения диагноза, во-вторых, для контроля за лечением заболеваний щитовидной железы и, наконец, в реальной клинической практике.
Исследование тиреоидных гормонов является обязательной частью общеклинического обследования практически у всех госпитализированных больных. Отчасти это оправдано, так как существуют огромные группы больных, у которых первичный гипотиреоз протекает под «маской» соматической, неврологической, гематологической или другой патологии. Можно только приветствовать своевременную диагностику первичного гипотиреоза в этих случаях, равно как и диагностику тиротоксикоза у лиц, у которых его единственным проявлением являлись пароксизмы мерцательной аритмии. Но исследование гормонов «на всякий случай» рано или поздно ставит врача перед необходимостью оценивать распространенную ситуацию, получившую в англоязычной литературе наименование «Low T3 syndrome» или «Euthyroid sick syndrome». Надо сказать, что общепризнанного русского аналога для обозначения этой ситуации нет, используются термины “Синдром низкого Т3” и “Синдром эутиреоидного больного”.

Рис. 1. Алгоритм лабораторной оценки функции щитовидной железы (вариант A).

Рис. 2. Алгоритм лабораторной оценки функции щитовидной железы (вариант B).

ТТГ понижен, свободный Т4 повышен, свободный ТЗ понижен.

• артифициальный тиротоксикоз вследствие самоназначения Т4

ТТГ нормален, Т4, ТЗ понижены.

• большие дозы салицилатов.

Рис. 4. Динамика ТТГ и свободного Т4 в процессе лечения гипотиреоза и гипертиреоза.

В данном случае, как полагают с 70-х годов, в основе развития изменений соотношения уровня свободного и реверсивного (биологически неактивного) Т3, а также уровней Т4 и ТТГ, лежат приспособительные реакции направленные на выживание человека за счет уменьшения процессов катаболизма в условиях тяжелого заболевания. В этих случаях ошибочное установление диагноза несуществующей тироидной патологии и, тем более, опасное для жизни ее лечение совершенно неоправданны.
Известны также генетически обусловленные или приобретенные ситуации, при которых изменение уровня общих Т3 и Т4 связано с аномалиями продукции белков, связывающих гормоны.
Современные алгоритмы определения функциональной активности состояния щитовидной железы требуют, в первую очередь, проведения двух исследований — определения ТТГ высокочувствительным методом и свободного Т4. Определение свободного Т3 не является тестом первого уровня и относится к числу дополнительных исследований. Ниже приводятся алгоритмы обследования больных в зависимости от клинической ситуации.

Вариант А (рис. 1) предусматривает ситуацию, когда имеется клинически очевидное заболевание, и целью лабораторной диагностики является подтверждение диагноза. Пользуясь случаем, напомним, что современная эндокринология требует обязательного подтверждения диагностической концепции перед началом лечения.

Вариант В (рис. 2) представляет ситуацию, когда лабораторное исследование проводилось по типу скрининга в группах с высокой вероятностью тиропатии. Поскольку лиц, вовлекаемых в подобный скрининг, достаточно много, разумнее использовать при этом на начальном этапе определение только ТТГ (методом Ш поколения), что позволит исключить эутиреоз (уровень ТТГ нормальный), а при получении повышенного или пониженного уровня ТТГ дополнительно исследовать свободный Т4, с целью выявления как субклинических вариантов распространенных тиропатий, так и более редких клинических ситуаций.

Вариант С (рис. 3) предусматривает возникающие редкие, нестандартные ситуации при случайном определении тироидных гормонов и ТТГ.
Другой, и более частой задачей лабораторий, наряду с первичной оценкой функций щитовидной железы является динамический контроль за проводимым лечением больных с тироидной патологией.

Весьма существенным в оценке адекватности терапии щитовидной железы является выбор методов этой оценки и частоты ее проведения. Для оценки адекватности терапии первичного гипотиреоза рекомендуется исследовать уровень ТТГ. При этом важно помнить, что уровень гормона нормализуется не ранее, чем через 2 месяца после восполнения дефицита Т4. Таким образом, достижение с той или иной скоростью, в зависимости от клинической ситуации, расчетной дозы заместительной терапии (ориентировочно 1,6 мг/кг массы тела) должно сопровождаться контрольными определениями ТТГ спустя 2 месяца. Более раннее исследование неизбежно влечет за собой ошибочное заключение о недостаточности терапии (рис. 4).
Напротив, при тиреотоксикозе быстрее нормализуется уровень тироидных гормонов, чем растормаживается секреция ТТГ (рис.4). Таким образом, определение свободного Т4 или свободного Т3 при изолированном Т3-токсикозе, начиная с 3-х месяцев лечения, служит более достоверным показателем эутиреоза и может указывать на желательность дополнительного назначения препаратов Т4 по схеме «блокада + замещение» под контролем дополнительного определения ТТГ. При оценке значений свободного Т4 у больных, находящихся на заместительной терапии препаратами тироксина следует принимать во внимание наличие транзиторного подъема свободного Т4 на 10-15% в течение 3-4 часов после приема последней дозы препарата.
При достижении клинического и лабораторного эутиреоза, дальнейший лабораторный контроль (по уровню ТТГ) целесообразно проводить с интервалом 1 раз в 6-12 месяцев пожизненно при гипотиреозе и 1 раз в 1-3 месяца (в зависимости от клиники) на протяжении полутора – двухгодичного периода лечения диффузного токсического зоба.
Очевидно, что в реальной клинической деятельности наряду с оценкой функциональной активности щитовидной железы практически всегда имеется необходимость уточнения этиологического фактора заболевания, например провести дифференциальную диагностику между йоддефицитным зобом и аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы или уточнить характер узлового образования. Специальных тестов требует диагностика и контроль за лечением рака щитовидной железы. Некоторые современные автоматические хемилюминесцентные анализаторы имеют в своем меню широкий спектр тестов для оценки тиреоидного статуса. В таблице 3 представлены аналитические характеристики таких тестов, используемые в анализаторе Immulite фирмы DPC (США). Как видно из таблицы, высокая чувствительность данных тест-систем и их рабочий диапазон позволяют производить практически все необходимые исследования тиреоидного статуса.

Таблица 3. Аналитические характеристики методов оценки тиреоидного статуса, используемых в анализаторе Immulite DPC

Метод Единицы Рабочий диапазон Чувствительность Диапазон нормальных значений TSH суперчувствительный (III генерации) МЕ/л до 75 0,002 0,4-4,0 TSH быстрый МЕ/л до 75 0,01 0,4-4,0 Свободный Т4 пМоль/л 2,75-77,22 0,43 10,3-24,1 Общий Т4 нМоль/л 12,9-308,9 5,2 58,0-161,0 Свободный T3 пМоль/л 1,5-60,0 1,5 3,2-7,2 Общий T3 нМоль/л 0,61-9,22 0,54 1,3-2,7 Антитела к ТПО МЕ/мл до 2000 7 0-35 Тироксинсвязывающий глобулин нМоль/л 65-1480 20 240-721 Тиреоглобулин нг/мл до 300 0,2 0-55 Антитела к тиреоглобулину МЕ/мл до 3000 20 0-40

Одним из основных преимуществ использования автоматизированных анализаторов является возможность в соответствии с диагностическим алгоритмом поэтапного выполнения последующих тестов в зависимости от результатов уже выполненных из конкретных образцов сыворотки. Аналогичным образом могут быть выполнены и дополнительные исследования, необходимые для уточнения диагноза и корректировки лечения. В любом варианте время, необходимое для полного поэтапного обследования пациента не превышает 24 часов. Такая процедура позволяет максимально быстро произвести полное обследование тиреоидных больных без назначения одновременного выполнения всего спектра исследований и значительно сберегает материальные ресурсы лабораторий.
Нередко в практике взаимодействия специалистов клинико-лабораторной службы и врачей клиницистов возникают ситуации, когда клиницисты повторно направляют больного для оценки функции щитовидной железы, поскольку результаты определения ТТГ и свободного Т4 являются, по их мнению, “ошибочными”, не соответствующими клинической картине. В таблице 2 приведены наиболее частые причины такого рода несоответствия, учет которых позволит клиницистам избежать части подобных ситуаций, а врачам КДЛ расширить свои представления о патфизиологии заболеваний щитовидной железы.

Таблица 2. Наиболее частые причины расхождения результатов определения TSH и свободного T4 с клинической картиной.

Избыточная терапия гормонами щитовидной железы (TSH ↓, fT4 →) Недавно проведенная коррекция терапии гормонами щитовидной железы (TSH ↑, fT4 →) Прием препаратов, содержащих T3 (TSH ↓, fT4 →) Пациенты на недостаточной терапии гормонами щитовидной железы, не предъявляющие жалоб (TSH ↑, fT4 →) Внетиреоидная патология Препараты, влияющие на тиреоидный статус (глюкокортикоиды, дофамин и др.) Тотальная резистентность к тиреоидным гормонам (TSH ↑, fT4 ↑) TSH-секретирующие опухоли (TSH ↑, fT4 ↑)

Таким образом, использование автоматических хемилюминесцентных анализаторов позволяет внедрить в лабораторную и клиническую практику дифференцированные в зависимости от клинических ситуаций алгоритмы диагностики функционального состояния щитовидной железы. Обязательным условием эффективности и точности работы диагностических программ является наличие в меню таких анализаторов высокочувствительных методов определения ТТГ Ш поколения и свободного Т4. Одновременная возможность использования с помощью анализатора максимально широкого спектра аналитически надежных методов оценки тироидного статуса дает возможность в комплексе с применением инструментальных методов верификации диагноза и эффективного мониторирования процесса лечения больных с тироидной патологией.

Литература

1. Ветщев В.С., Мельниченко Е.А., Кузнецов Н.С. и др. // Заболевания щитовидной железы. М. 1996.
2. Гончаров Н.П. Проблемы эндокринологии, 1995, 3, с.31-35
3. Старкова Н.Т. // Руководство по клинической эндокринологии, Спб., «Питер», 1996.
4. Шилин Д.Е. // В сборнике «Диагностические аспекты применения тест-систем Roche. М., 1997, с.2