Семенов А.В., Сычев Д.А.

Бета–адреноблокаторы (антагонисты b–адренорецепторов) были введены в практику в начале 1960–х гг. для лечения аритмий в неотложных ситуациях. Постепенно показания к их применению расширялись и сейчас включают все наиболее значимые заболевания сердечно–сосудистой системы: ИБС, артериальную гипертензию, сердечную недостаточность, тахиаритмии. Будучи одной из самых старых групп препаратов, применяемых в кардиологии, b–адреноблокаторы не только сохранили свою актуальность, но и укрепили свои позиции благодаря данным многочисленных рандомизированных контролируемых испытаний, доказавших положительное влияние этих средств на конечные точки: смертность, частоту осложнений, качество жизни. Одним из наиболее изученных, эффективных и безопасных представителей данной группы является бисопролол.
По принятой классификации бисопролол наряду с такими препаратами, как метопролол и атенолол, относится к кардиоселективным b–адреноблокаторам без внутренней симпатомиметической активности.

Механизм действия и основные  фармакодинамические эффекты
Бисопролол связывается с b–адренорецепторами и препятствует взаимодействию с ними эндогенных катехоламинов норадреналина и адреналина, что ведет к снижению стимулирующего действия Gs белка, связанного с b–адренорецептором, на аденилатциклазу. Падение активности аденилатциклазы проявляется в замедлении синтеза цАМФ, а снижение содержания внутриклеточного цАМФ приводит, в свою очередь, к тому, что цАМФ–зависимые протеинкиназы остаются неактивными, не могут фосфорилировать мембранные кальциевые каналы. В этих условиях кальциевые каналы не открываются и снижается ток ионов кальция из внеклеточного пространства, который в нормальных условиях играет роль «кальциевой искры», необходимой для массивного высвобождения ионов кальция из саркоплазматического ретикулума.
В зависимости от локализации и подтипа b–адренорецепторов b–блокаторы могут вызывать разнообразные фармакодинамические эффекты. Кардиальные эффекты b–блокаторов основаны на взаимодействии с b1–адренорецепторами кардиомиоцитов и включают снижение силы и частоты сердечных сокращений, угнетение проводимости и автоматизма. Снижение силы и частоты сердечных сокращений также способствуют уменьшению потребности миокарда в кислороде, чем объясняется антиангинальное действие. Антигипертензивный эффект достигается за счет блокады b1–адренорецепторов в клетках юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) почек, что сопровождается угнетением выброса ренина в кровь, уменьшением образования ангиотензина II, а также за счет снижения сердечного выброса.
Отличительной особенностью бисопролола является самая высокая среди b–блокаторов селективность относительно b1–адренорецепторов – так называемая «кардиоселективность». Так, если для метопролола и атенолола она составляет 1:20 и 1:35 соответственно, то для бисопролола равна 1:75, то есть сродство бисопролола к b1–адренорецепторам в 75 раз выше, чем к b2–адренорецепторам. С практической точки зрения это означает, что в стандартной дозе препарат почти не оказывает блокирующего действия на b2–адренорецепторы и поэтому лишен многих нежелательных эффектов.

Фармакокинетика и фармакогенетика бисопролола
По химическим свойствам бисопролол является соединением, растворимым и в жирах, и в воде, т.е. относится к липофильно–гидрофильным b–блокаторам. Препарат частично (на 40–60%) подвергается биотрансформации в печени под действием CYP2D6 (изофермент цитохрома Р–450 2D6), остальная часть выводится почками в неизмененном виде (сбалансированный клиренс). Бисопролол имеет длительный период полувыведения (Т1/2) до 12 ч, лишь на 30% связывается с белками плазмы. Сбалансированный клиренс бисопролола объясняет низкую вероятность взаимодействия с другими лекарственными средствами (ЛС) и большую безопасность применения у больных с легкой и умеренной печеночной или почечной недостаточностью. В то же время при тяжелой печеночной и/или почечной недостаточности суточные дозы рекомендуют уменьшать в 1,5–2 раза.
Известно, что ген, кодирующий CYP2D6, обладает выраженным полиморфизмом. Носители функционально дефектных аллельных вариантов гена CYP2D6, т.н.. «медленные» метаболизаторы по CYP2D6, в популяции могут составлять от 0,7% (китайцы) до 6%, как среди белого населения США, и даже 20%, как среди жителей Гонконга. При этом 95% всех «медленных» метаболизаторов по CYP2D6 являются носителями вариантов CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5, остальные варианты (CYP2D6*6, CYP2D6*7, CYP2D6*8, и др.) встречаются гораздо реже. Накопилось большое количество данных, свидетельствующих о том, что полиморфизм гена CYP2D6 оказывает существенное влияние на фармакокинетику некоторых b–блокаторов (метопролола, карведилола, небиоволола), которое заключается в замедлении их биотрансформации, а это, в свою очередь, может приводить к нежелательным лекарственным реакциям. Однако Taguchi M. и соавт. (2005) не обнаружили влияния полиморфизма гена CYP2D6 на фармакокинетику бисопролола у японцев пожилого возраста. Эти данные подтверждены в исследовании Nozawa T. и соавт. (2005), в котором сопоставляли реакцию ЧСС на введение изопротеренола на фоне применения бисопролола, что отражает «степень» b–адреноблокады. Оказалось, что повышение ЧСС на введение изопротеренола не зависело от носительства функционально дефектных аллелей гена CYP2D6 [5]. В упомянутой работе Taguchi M. и соавт. (2005) было также показано, что замены в гене CYP2C19 не влияют на фармакокинетику бисопролола . Таким образом, в настоящее время бисопролол является единственным b–адреноблокатором для которого доказано отсутствие влияния полиморфизма гена CYP2D6 на фармакокинетику и фармакодинамику препарата. Следовательно, бисопролол в отличие от метопролола и пропранолола будет одинаково эффективным и безопасным как у «медленных» метаболизаторов, так и «быстрых» метаболизаторов по CYP2D6.
Наряду с цитохромом Р450 другим важным «участником» фармакокинетики лекарств, и, в частности, бисопролола, является транспортный белок гликопротеин–Р – один из важнейших факторов, определяющих распределение лекарственных средств в организме. Однако до сих пор немногое известно про роль гликопротеина–Р в фармакокинетике b–адреноблокаторов. В недавнем исследовании Bachmakov I. и соавт. (2006), в частности, было показано, что гликопротеин–P, вероятно, в значительной степени определяет распределение бисопролола (также как и карведилола). При этом бисопролол не оказывает на него существенного ингибирующего влияния (в отличие от карведилола и пропранолола) [6], а значит, безопасно может сочетаться с субстратами данного транспортера (статинами, сердечными глкозидами, лоперамидом, домперидоном).
Полиморфизмом обладает также ген ADRB1, кодирующий b1–адренорецептор [7]. Ряд исследований демонстрирует более выраженные фармакологические эффекты b–адреноблокаторов у носителей аллельных вариантов данного гена. Нужно, однако, оговориться, что большинство таких исследований выполнено для метопролола и атенолола. В исследовании Bruck H. и соавт. (2005) было показано, что бисопролол блокировал воздействие агониста b–адренорецепторов добутамина на гемодинамику и гуморальный статус (повышение активности ренина) в большей степени у носителей варианта Arg389, чем у носителей Gly389 (42% в белой популяции). Поэтому можно предположить, что именно у носителей варианта Arg389 эффективность бисопролола (антиангинальная, гипотензивная, антиаритмическая и т.д.) будет наиболее выраженной. Можно надеяться, что в будущем внедрение подобных фармакогенетических исследований позволит отбирать пациентов, у которых бисопролол будет наиболее эффективен в минимальных дозах.
Однако потребуются дальнейшие исследования для уточнения влияния генетического полиморфизма гликопротеина–Р и b–адренорецепторов на фармакокинетические и фармакодинамические параметры бисопролола, а также возможность лекарственного взаимодействия на уровне гликопротеина Р.

Нежелательные лекарственные реакции и противопоказания к применению бисопролола
К сравнительно частым нежелательным реакциям на бисопролол можно отнести чувство похолодания и онемения в конечностях, головную боль, головокружение, тошноту – они наблюдаются примерно у 1–10% пациентов, но в большинстве своем выражены незначительно и проходят самостоятельно после 1–2 недель приема препарата. Брадикардия, АВ–блокада, декомпенсация сердечной недостаточности, ортостатическая гипотензия наблюдались только у 0,1–1% пациентов. Исследование Chatterjee S.S. (1986) было посвящено изучению эффектов бисопролола у больных бронхиальной астмой. Показано, что бисопролол вызывал несущественное снижение ОФВ1 и сопротивления дыхательных путей, сравнимое с плацебо. Принято считать, что бисопролол может с осторожностью применяться у больных с обструктивными болезнями легких при условии сопутствующей адекватной бронхолитической терапии под тщательным контролем клинического состояния больных и параметров функции внешнего дыхания. И действительно, исследование Contini M. (2005) показало более высокую диффузионную способность легких (DLco), а также минутный объем дыхания и пиковую вентиляцию у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), принимавших бисопролол, по сравнению с группой карведилола.
Часто прием b–адреноблокаторов связывают с возможностью возникновения сексуальной дисфункции. Однако в исследовании Prisant L.M. и соавт. (1999) продемонстрировано, что частота сексуальной дисфункции при приеме бисопролола не отличалась от таковой при приеме плацебо. Следовательно, бисопролол является единственным b–адреноблокатором, для которого убедительно доказано отсутствие влияния на сексуальную функцию у мужчин. Кроме того, бисопролол характеризуется хорошим профилем метаболической безопасности. В исследовании Saku K. и соавт. не было выявлено значимых изменений концентрации липопротеидов, аполипопротеинов и липопротеина (а) в сыворотке крови на фоне приема бисопролола в течение 12 месяцев.
В ряде случаев бисопролол, как и другие b–адреноблокаторы, может повышать сенсибилизацию к аллергенам, провоцировать обострение псориаза. При феохромоцитоме применение бисопролола допустимо только после назначения a–адреноблокатора. При тиреотоксикозе бисопролол может «маскировать» симптомы данного заболевания.
Бисопролол противопоказан при острой сердечной недостаточности, кардиогенном шоке, АВ–блокаде 2–3 степени, синдроме слабости синусового узла, синоатриальной блокаде, брадикардии (при ЧСС менее 60 в мин. до начала лечения), гипотензии (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.), при тяжелом течении бронхиальной астмы или ХОБЛ, при индивидуальной непереносимости. Детям бисопролол не назначают в связи с отсутствием достаточного опыта применения. Не рекомендовано применять бисопролол в комбинации с верапамилом, клонидином, ингибиторами МАО.
Важным свойством бисопролола является его хорошая переносимость, низкий процент нежелательных реакций, что в большой степени связано с его высокой кардиоселективностью и позволяет назначать его достаточно большому контингенту больных.

Показания к применению и доказательная база  эффективности бисопролола
Артериальная гипертензия
В двух рандомизированных исследованиях была показана дозозависимая антигипертензивная эффективность бисопролола. Использовались дозы 5, 10 и 20 мг один раз в сутки у пациентов с исходным диастолическим АД 95–120 мм рт.ст. К третьему месяцу наблюдения систолическое АД снизилось в среднем на 30 мм рт.ст. у пациентов, получавших бисопролол в дозе 20 мг в сут., на 25 мм рт.ст. у получавших 10 мг в сут., на 15 мм рт.ст. – 5 мг в сут. Снижение диастолического АД составило соответственно 20, 15 и 10 мм рт.ст. Эти данные были подтверждены в дальнейшем в исследованиях Boejinga J.K. и Davidov M.E. с соавт. В проспективном многоцентровом исследовании изучали эффект монотерапии бисопрололом у 2012 пациентов. У 76% целевое значение диастолического АД менее 95 мм рт.ст. было достигнуто с помощью монотерапии бисопрололом в дозе 5 мг в сут. Остальным пациентам доза повышалась до 10 мг, что позволило суммарно 94% больных достичь целевого АД. Долгосрочная эффективность бисопролола при артериальной гипертензии также доказана в исследовании с участием 1002 пациентов.
Гипертрофия левого желудочка. В долгосрочных исследованиях (9–18 мес. терапии) показано значимое снижение массы левого желудочка.
Сахарный диабет. Исследование UKPDS показало, что применение b–блокаторов в качестве гипотензивной терапии у пациентов с сахарным диабетом столь же эффективно и безопасно, как лечение ингибиторами АПФ.

ИБС
Рандомизированное контролируемое исследование TIBBS было посвящено сравнению эффективности бисопролола в сравнении с нифедипином замедленного высвобождения. Было включено 330 пациентов, перенесших, по меньшей мере, 3 эпизода ишемии миокарда по ЭКГ в течение 48 часов, предшествовавших рандомизации. После 4 недель лечения бисопрололом (161 пациент) или нифедипином замедленного высвобождения (169 пациентов) среднее число эпизодов ишемии снизилось в обеих группах, однако значимо больше в группе бисопролола – 60 против 29%. Кроме того, эффект бисопролола был круглосуточным, что позволило снизить частоту ишемии в ранние утренние часы. Прогностическая значимость эпизодов ишемии миокарда, выявленных по ЭКГ, оценивалась в исследовании TIBBS follow up, в котором приняли участие пациенты из исследования TIBBS. Было доказано, что наличие эпизодов ишемии у больных со стенокардией отрицательно влияет на прогноз по сравнению с пациентами со стенокардией без каких–либо изменений ЭКГ (или с незначительными изменениями). В группе пациентов, получавших бисопролол, частота заданных событий (сердечная или внесердечная смерть, инфаркт миокарда, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, операция коронарного шунтирования или чрескожная ангиопластика) в течение года составила 22,1%, тогда как в группе нифедипина этот показатель составил 33,1%.
ХСН. Влиянию бисопролола на прогноз больных ХСН были посвящены исследования CIBIS, CIBIS II, CIBIS III. В первом из них (CIBIS) было отмечено снижение общей смертности на 20% при применении бисопролола, что, однако, не было достоверным. Причиной этому, как оказалось, послужила невысокая доза препарата – 5 мг. В дальнейшем было проведено более длительное исследование CIBIS II, которое показало статистически достоверное снижение общей смертности на 34%, сердечно–сосудистой на 29% и внезапной смертности на 44%, а смертности, связанной с прогрессированием ХСН – на 36%. В исследовании CIBIS III показано, что начальная терапия ХСН бисопрололом с последующим присоединением эналаприла столь же эффективна и безопасна, как и обратная «классическая» схема. В группе, где лечение начинали с бисопролола, отмечалась тенденция к лучшей выживаемости, особенно в первый год лечения. Но в то же время в этой группе пациентов наблюдалась большая частота госпитализаций, связанных с прогрессированием ХСН, особенно на начальных этапах исследования.
Кроме того, согласно клиническим рекомендациям EFNS по лечению мигрени бисопролол может быть использован при мигрени для профилактики приступов как препарат второго ряда – здесь он, по всей видимости, уступает пропранололу, метопрололу, флунаризину, вальпроатам и топирамату.

Заключение

• Бисопролол – препарат первой линии для лечения артериальной гипертензии, ИБС, хронической сердечной недостаточности, в том числе у больных сахарным диабетом, при сопутствующем нетяжелом течении обструктивных болезней легких. К важным отличительным особенностям бисопролола, позволяющим говорить о его высокой эффективности и безопасности, можно отнести:
  высокую селективность по отношению к b1–адренорецепторам;
• отсутствие влияния носительства полиморфных аллелей гена CYP2D6 на фармакокинетику и эффективность бисопролола;
• отсутствие ингибирующего влияния на гликопротеин–Р;
• небольшую частоту возникновения нежелательных лекарственных реакций, в т.ч. со стороны дыхательных путей, сексуальной функции и метаболизма;
• богатый клинический опыт применения и широкую доказательную базу.

Литература
1. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М.: ГЕОТАРМЕД, 2004.
2. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико–фармакологические аспекты. М.: Реафарм, 2004. с. 18–27, с. 40–47.
3. Сычев Д. А., Раменская Г. В., Игнатьев И.В., Смирнихина С.И., Максимов М.Л., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика b–адреноблокаторов. Клиническая медицина. №3, 2006.
4. Taguchi M, Nozawa T, Igawa A, Inoue H, Takesono C, Tahara K, Hashimoto Y. Pharmacokinetic variability of routinely administered bisoprolol in middle–aged and elderly Japanese patients. Biol Pharm Bull. 2005 May;28(5):876–81
5. Nozawa T, Taguchi M, Tahara K, Hashimoto Y, Igarashi N, Nonomura M, Kato BI, Igawa A, Inoue H. Influence of CYP2D6 Genotype on Metoprolol Plasma Concentration and beta–Adrenergic Inhibition During Long–Term Treatment: A Comparison With Bisoprolol. J Cardiovasc Pharmacol. 2005 Nov;46(5):713–720.
6. Bachmakov I, Werner U, Endress B, Auge D, Fromm MF. Characterization of beta–adrenoceptor antagonists as substrates and inhibitors of the drug transporter P–glycoprotein. Fundam Clin Pharmacol. 2006 Jun;20(3):273–82.
7. Muszkat M., Stein C.M.. Pharmacogenetics and response to beta–adrenergic receptor antagonists in heart failure // Clin. Pharmacol. Ther. – 2005. – № 77(3). – Р. 123–6.
8. Bruck H, Leineweber K, Temme T, Weber M, Heusch G, Philipp T, Brodde OE. The Arg389Gly beta1–adrenoceptor polymorphism and catecholamine effects on plasma–renin activity. J Am Coll Cardiol. 2005 Dec 6;46(11):2111–5. Epub 2005 Nov 4.
9. Chatterjee SS. The cardioselective and hypotensive effects of bisoprolol in hypertensive asthmatics. J Cardiovasc Pharmacol. 1986;8 Suppl 11:S74–7.
10. Contini M, Apostolo A, Palermo P, Cattadori G, Bussotti M, Andreini D, Meloni C, Agostoni PG. Cardiopulmonary effects of beta–blockade in heart failure: differences between carvedilol and bisoprolol. Epub 2006.
11. Prisant LM, Weir MR, Frishman WH, Neutel JM, Davidov ME, Lewin AJ. Self Reported Sexual Dysfunction in Men and Women Treated With Bisoprolol, Hydrochlorothiazide, Enalapril, Amlodipine, Placebo, or Bisoprolol/Hydrochlorothiazide. J Clin Hypertens (Greenwich). 1999 Jul;1(1):22–26.
12. Saku K, Liu K, Takeda Y, Jimi S, Arakawa K. Effects of lisinopril and bisoprolol on lipoprotein metabolism in patients with mild–to–moderate essential hypertension. Clin Ther. 1995 Nov–Dec;17(6):1136–46.
13. Weiner L et al: Antihypertensive effects of bisoprolol during once daily administration in patients with essential hypertension. A dose–ranging study with parallel groups. Eur J Clin Pharmacol 1986; 29: 517.
14. Weiner L et al: Dose–effect relationship and longterm effects of bisoprolol in mild to moderate hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl 11): S106.
15. Kirsten R et al: Influence of different bisoprolol doses on hemodynamics, plasma catecholamines, platelet aggregation and a2– and b–receptors in hypertensive patients. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl 11): S113–21.
16. Boejinga JK et al: A dose–finding study with bisoprolol in the treatment of mild to moderate essential hypertension. Curr Ther Res 1990; 6: 1036.
17. Davidov ME et al: Bisoprolol, a once–a–day beta–blocking agent for patients with mild to moderate hypertension. Clin Cardiol 1994; 17: 263–8.
18. Hoffler D et al: Zur Monotherapie der Hypertonie mit einem lang wirksamen Betablocker. Therapiewoche 1988; 38: 391.
19. Giesecke HG et al: Three years experience with bisoprolol in the treatment of mild to moderate hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (Suppl 5): S175.
20. Motz W et al: Verbesserung der Koronarreserve nach Hypertrophieregression durch blutdrucksenkende Therapie mit einem b–Rezeptorenblocker. Dtsch Med Wschr 1993; 15: 535.
21. De Teresa E et al: Effects of Bisoprolol on Left Ventricular Hypertrophy in Essential Hypertension. Cardiovasc Drugs Ther 1994; 6: 837.
22. UK Prospective Diabetes Study Group: Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br Med J 1998; 317: 703–13.
23. Von Arnim T et al: Medical treatment to reduce total ischaemic burden: Total Ischemic Burden Bisoprolol Study (TIBBS), a multicenter trial comparing bisoprolol and nifedipine. J Am Coll Cardiol 1995; 1: 231.
24. Von Arnim T: Prognostic significance of transient ischaemic episodes: response to treatment shows improved prognosis. Results of the TIBBS follow–up. J Am Coll Cardiol 1996; 28: 20–4.
25. CIBIS Investigators and Committees: A randomized trial of beta–blockade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). Circulation 1994; 90: 1765–73.
26. CIBIS II Investigators and Committees: The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II): a randomized trial. Lancet 1999; 353: 9–13.
27. Willenheimer R, van Veldhuisen DJ, Silke B, Erdmann E, Follath F, Krum H, Ponikowski P, Skene A, van de Ven L, Verkenne P, Lechat P; CIBIS III Investigators. Effect on survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite sequence: results of the randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) III. Circulation. 2005 Oct 18;112(16):2426–35. Epub 2005 Sep 4.
28. Members of the task force:; Evers S, Afra J, Frese A, Goadsby PJ, Linde M, May A, Sandor PS. EFNS guideline on the drug treatment of migraine – report of an EFNS task force. Eur J Neurol. 2006 Jun;13(6):560–72.