Кукес В.Г., Семенов А.В., Сычев Д.А.

Сокращения:
ГМГ–КоА – 3–гидрокси–3 метилглутарил–кофермент А
ИБС – ишемическая болезнь сердца
ХС – холестерин
ЛПНП – липопротеиды низкой плотности
ЛПОНП – липопротеиды очень низкой плотности
ЛППП – липопротеиды промежуточной плотности
ЛПВП – липопротеиды высокой плотности
ТГ – триглицериды
OATP–C – транспортер органических анионов С
CYP – цитохром Р 450
UGT – УДФ–глюкуронилтрансфераза
КФК – креатинфосфокиназа
АСТ – аспарагин–трансаминаза
АЛТ – аланин–трансаминаза
АГ – артериальная гипертензия
ОКС – острый коронарный синдром
ИМ – инфаркт миокарда

Статины (ингибиторы ГМГ–КоА–редуктазы) – наиболее эффективная и хорошо изученная группа гиполипидемических препаратов. Препараты этой группы радикально изменили подход к первичной и вторичной профилактике ИБС и других атеросклеротических сосудистых поражений, оттеснив на второй план традиционные гиполипидемические средства – никотиновую кислоту, фибраты, анионообменные смолы. Ловастатин, первый представитель этой группы, был получен в 1979 году из культуры грибка Monascus ruber и применяется для лечения атеросклероза с 1987 г. Его синтетический аналог аторвастатин благодаря своей высокой эффективности и безопасности, широкой доказательной базе стал в последнее время наиболее широко назначаемым статином.

Фармакодинамика
Механизм гиполипидемического действия. Аторвастатин ингибирует 3–гидрокси–3–метилглутарил–кофермент А–редуктазу (ГМГ–КоА–редуктазу) гепатоцитов, в результате тормозится превращение ГМГ–КоА в мевалоновую кислоту, являющуюся промежуточным продуктом в синтезе холестерина. При угнетении синтеза ХС и как следствие – обеднении в печени ХС – повышается активность ЛПНП–рецепторов гепатоцитов, которые осуществляют захват из крови циркулирующих атерогенных липопротеидов – ЛПНП, и в меньшей степени ЛПОНП и ЛППП. В результате в крови заметно уменьшается концентрация ЛПНП и ХС, а также умеренно снижается содержание ЛПОНП и ТГ [1]. С точки зрения фармакодинамики отличительной особенностью аторвастатина среди всех статинов является его способность снижать уровень триглицеридов наряду с уровнем холестерина. В целом же по своей липидснижающей активности аторвастатин превосходит все известные статины, кроме розувастатина, который значительно чаще остальных вызывает нежелательные реакции (поражение поперечно–полосатой мускулатуры).
Вероятный механизм развития плейотропных эффектов. Известно, что, помимо снижения содержания атерогенных липопротеидов в плазме крови, статины способны вызывать целый ряд эффектов, называемых плейотропными (от греч. pleios – «множественный» и tropos – «действие»). К ним, в частности, относятся: улучшение функции сосудистого эндотелия, замедление окислительных реакций, антитромботическое и противовоспалительное действие. Механизм их возникновения сложен и изучен не полностью. Однако известно, что ингибирование ГМГ–КоА–редуктазы снижает образование ряда биологически активных веществ, являющихся промежуточными продуктами в синтезе ХС. Так, из мевалоновой кислоты образуются фарнезилпирофосфат и геранилгеранилпирофосфат, называемые изопреноидами. Изопреноиды, в свою очередь, активируют G–протеины Ras и Rho, которые участвуют в передаче внутриклеточных сигналов и процессах, определяющих форму, подвижность и пролиферацию клеток (рис. 1). Таким образом, при применении аторвастатина содержание изопреноидов в клетке снижается, а значит, снижается и активация G–протеинов Ras и Rho. В настоящее время именно этот механизм считается основным в развитии плейотропных эффектов.

Фармакокинетика и фармакогенетика
Отличительной особенностью статинов является то, что для развития эффекта не требуется достижения высокой концентрации в системном кровотоке, т.к. основной механизм действия реализуется непосредственно в печени после всасывания. В отличие от ловастатина и симвастатина аторвастатин является изначально активным лекарством. Всосавшись и попав в воротную вену, аторвастатин поглощается гепатоцитами с участием транспортера органических анионов OATP–C. Аторвастатин метаболизируется, главным образом, CYP3A4 до активных метаболитов (орто– и парагидроксилированные производные). Часть аторвастатина и его метаболитов подвергается глюкуронированию двумя изоформами глюкуронилтрансферазы UGT1A1 и UGT1A2. Аторвастатин активно секретируется в желчь с помощью другого транспортера, гликопротеина–Р. Характерной чертой фармакокинетики аторвастатина, отличающей его от других статинов, является относительно большой период полувыведения – он составляет от 15 до 32 часов, что позволяет назначать его в независимости от времени суток. В отличие от розувастатина фармакокинетика аторвастатина не зависит от этнической принадлежности пациента. Отсутствие различий в фармакокинетике препарата у представителей различных рас и этнических групп особенно важно для многонациональных государств, к которым относится и Россия.
В настоящее время во всем мире, наряду с оригинальными статинами, появились и т.н. воспроизведенные препараты, или генерики. Так, например, одним из первых генериков аторвастатина является Тулип, производимой компанией Lek. Проведенное исследование биоэквивалентности Тулипа показало, что его фармакокинетические параметры, такие как максимальная концентрация, время достижения максимальной концентрации и др., практически совпадали с фармакокинетическими параметрами Липримара (рис. 2). Особенно важно, что фармакокинетическая биоэквивалентность Тулипа подтверждена исследованием терапевтической эквивалентности, проведенным Р. Чешка и соавт. с участием 73 больных с гиперлипидемией IIВ типа в 4 центрах Чехии и Хорватии. Оказалось, что применение Тулипа в дозе 20 мг/сут. и Липримара в аналогичной дозе в течение 8 недель в одинаковой степени снижали уровни общего ХС, ХС ЛПНП, триглицеридов. Так, процент пациентов, достигших целевых уровней общего ХС, холестерина ЛПНП и триглицеридов, не различался в группах, применявших Тулип и Липримар. Результаты этих исследований позволяют говорить о Тулипе, как о качественном генерике аторвастатина.
Влияние генетического полиморфизма на фармакокинетику и фармакодинамику аторвастатина изучено недостаточно. Известно, что выраженный полиморфизм характерен для генов, кодирующих гликопротеин–Р и ОАТР–С. Так, гомозиготы–носители генотипа ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1, кодирующего гликопротеин–Р, часто встречаются среди европейцев – 24%, а ген ОАТР–С имеет всего до 17 аллельных вариантов, некоторые из которых широко распространены: аллельный вариант ОАТС–Р*5 встечается у 14% белых американцев, аллельный вариант ОАТР–С*15 был обнаружен только среди японцев (у 15%). Есть данные, что у носителей генотипа ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1, при приеме аторвастатина происходит более выраженное снижение холестерина ЛПНП и повышение холестерина ЛПВП [5]. У носителей аллельного варианта ОАТР–С*15 наблюдается снижение активности транспортера органических анионов ОАТР–С, а следовательно, угнетение «захвата» аторвастатина гепатоцитами из крови. При этом отмечается снижение концентрации аторвастатина в гепатоцитах, но повышение ее в плазме крови. Следовательно, у этой категории пациентов можно ожидать снижения гиполипидемического действия и повышения риска НЛР статинов, и прежде всего со стороны поперечно–полосатой мускулатуры.
В настоящее время нами проводится фармакогенетическое исследование, целью которого является изучение влияния носительства генотипов по аллельным вариантам генов, кодирующих ОАТР–С (ОАТС–Р*5 и ОАТС–Р*15) и гликопротеин–Р (С3435Т) на фармакокинетику и фармакодинамику аторвастатина (Тулипа), отличительной особенностью которой является то, что в ней участвуют не здоровые добровольцы, как в большинстве из упомянутых исследований, а больные с гиперлипидемией IIA и IIB типов. В результате будут выявлены пациенты с генетической предрасположенностью к высокой эффективности аторвастатина. Результаты исследования будут опубликованы в начале 2007 года.
Показано также, что носительство аллельного варианта A290G гена CYP3A4 приводит к снижению экспрессии данного фермента, следствием чего является повышение концентрации аторвастатина в плазме крови и более выраженное снижение уровня холестерина ЛПНП.
Однако в настоящее время отсутствуют исследования, в которых бы изучалась связь между полиморфизмами генов ферментов биотрансформации и транспортеров и частотой сердечно–сосудистых событий на фоне терапии статинами.

Область применения и режим дозирования
Основой лечения гиперлипидемии в любом случае должны быть диетические мероприятия, рекомендуемый образ жизни и коррекция факторов риска (таких как артериальная гипертензия, курение, сахарный диабет). Основным показанием для начала фармакотерапии статинами следует считать «высокий» уровень ХС ЛПНП несмотря на диету или «слишком высокий» уровень ХС ЛПНП до начала диеты, когда предположительно одних диетических мер будет недостаточно: конкретные цифры различаются для пациентов с ИБС и без нее. Для пациентов с уже имеющейся ИБС рекомендовано назначать фармакотерапию при концентрации ХС ЛПНП более 2,6 ммоль/л (100 мг/дл), тогда как назначение статинов при более низком исходном уровне ХС ЛПНП может также считаться оправданным для улучшения прогноза. Для пациентов с гиперлипидемией, но без ИБС критический уровень ХС ЛПНП, при котором следует назначать гиполипидемические препараты, определяется в зависимости от сердечно–сосудистого риска, рассчитывающегося по Фрамингемской модели (см. калькулятор на сайте www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol. Так, при наличии 2 или более факторов риска фармакотерапию начинают при значении ХС ЛПНП более 3,36–4,14 ммоль/л, а в случае отсутствия факторов риска – более 4,9 ммоль/л [8]. Препаратами первого выбора для большинства пациентов с гиперлипидемиями являются именно статины, уступающие фибратам только по влиянию на уровень ТГ. Известно, что статины снижают суммарный риск летальных исходов от всех сердечно–сосудистых причин и должны назначаться всем пациентам с высоким риском возникновения сердечно–сосудистых заболеваний, в т.ч. пожилым. Более того, статины показаны как средства вторичной профилактики при уже имеющейся ИБС (включая стенокардию и перенесенный инфаркт миокарда), облитерирующих заболеваниях периферических сосудов и при перенесенном инсульте. Польза при терапии статинами доказана даже при исходно нормальном уровне липопротеидов, хотя более явный эффект наблюдается у пациентов с концентрацией холестерина до начала лечения более 5 ммоль/л. Аторвастатин принимают один раз в сутки, как правило, вечером, в начальной дозе 10 мг. Коррекция начальной дозы проводится 1 раз в 4 недели под контролем уровня липидов плазмы, а также КФК, АСТ и АЛТ (см. ниже). В итоге доза может постепенно доведена до максимальной – 80 мг в сутки. Не требуется изменения дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек, а также у пожилых.
Побочные эффекты (нежелательные лекарственные реакции) и контроль терапии
К наиболее важным побочным эффектам аторвастатина относятся повышение печеночных ферментов, реже гепатит, миопатия и миозит, крайне редко рабдомиолиз. Кроме перечисленного, аторвастатин может в некоторых случаях вызывать головную боль, боль в животе, метеоризм, запоры, диарею, тошноту и рвоту. Появление сыпи и аллергических реакций (включая ангионевротический отек и анафилаксию) отмечается нечасто. Механизм токсического влияния на мышцы до сих пор не совсем ясен. Есть данные о существенных изменениях метаболизма холестерина и активности ферментов дыхательной цепи в миоцитах пациентов, принимающих высокие дозы аторвастатина . Другое исследование, описывающее семейный случай статин–индуцированной миопатии в норвежской семье, доказывает возможность наследственной предрасположенности к данной нежелательной лекарственной реакции; интересено, что у этих пациентов уровень КФК был нормальным, а клинические признаки миопатии были подтверждены данными электромиографии и биопсии мышц. Существуют и данные о том, что токсическое действие на мышцы обусловлено не самим аторвастатином, т.к. не зависит от его концентрации, а его метаболитами: аторвастатин лактоном и p–аторвастатином, концентрации которых повышены в несколько раз у пациентов с аторвастатин–индуцированной миопатией. На сегодняшний день 4 механизма могут считаться претендентами на роль основного в развитии статин–индуцированной миопатии: истощение запасов внутриклеточного ХС, ведущее к перегрузке кальцием; угнетение синтеза белков, передачи внутриклеточных сигналов и метаболизма из–за нехватки мевалоновой кислоты и ее метаболитов; снижение концентрации убихинона (кофермента Q); запуск апоптоза. В то же время точно известно, что ряд факторов могут повышать риск развития миопатии при приеме статинов – к ним относятся гипотиреоз, нарушения функции печени, сахарный диабет, инфекции, алкоголь и тяжелая физическая нагрузка, а также семейный анамнез миопатии (впрочем, не только статин–индуцированной). Кроме того, вероятность повреждения мышц повышается при совместном применении статинов и других лекарственных средств, взаимодействующих с ними на уровне изоферментов цитохрома–450 (и прежде всего – CYP3A4) и транспортеров (ОАТР–С и гликопротеина–Р) – этот список может включать более 90 препаратов. Наибольшее значение среди последних имеют фибраты, никотиновая кислота, циклоспорин, эритромицин, кларитромицин, азоловые антимикотики. Методом лабораторной оценки повреждения мышц является уровень КФК. Оценку печеночных проб, а также КФК следует провести до лечения, повторить через 2–3 недели, через 2–3 месяца и далее каждые 6–12 месяцев или чаще. Аторвастатин отменяют: при стойком повышении АЛТ и/или АСТ более чем в 3 раза, при активности КФК, более чем в 5 раз превышающей нормальную, или при тяжелых симптомах поражения мышц.

Доказательная база
Отличительная особенность аторвастатина среди всех статинов – обширная доказательная база, позволяющая говорить о его высокой эффективности и безопасности в различных дозах, в т.ч. при отдельных состояниях, благодаря чему аторвастатин занял в своей группе место лидера по частоте назначений. В исследованиях ASCOT, CARDS, PROVE–IT, TNT приняло участие более 25 тыс. пациентов суммарно.
В исследование ASCOT–LL было включено 10305 пациентов (81% мужчин, 19% женщин) 40–79 лет (средний возраст 63 года) с умеренной артериальной гипертензией, отсутствием ИБС в анамнезе, но, как минимум, 3 факторами риска ее развития, помимо артериальной гипертензии, при умеренной гиперлипидемии. В группе активного лечения (5168 испытуемых) дополнительно к гипотензивной терапии назначали аторвастатин в дозе 10 мг/сут., группе контроля (5131 пациент) назначали плацебо. Изначальный дизайн исследования предполагал изучение эффективности гиполипидемической терапии в течение 5 лет, однако достоверный положительный эффект аторвастатина наступил раньше и по этическим соображениям исследование ASCOT–LL было прекращено досрочно – через 3,5 года. У пациентов среднего возраста с артериальной гипертензией, которым по существующим рекомендациям назначение статинов необязательно, аторвастатин в течение 3,5 лет убедительно снизил комбинированный риск нефатального инфаркта и смерти от ИБС (на 36%), суммарный риск сердечно–сосудистых осложнений и потребности в реваскуляризации (на 21%), риск коронарных осложнений (на 29%), инсультов (на 27%) и возникновения стабильной ИБС (на 41%). В то же время в изученной выборке аторвастатин не изменил такие показатели, как общая и сердечно–сосудистая смертность, риск возникновения сердечной недостаточности, нестабильной стенокардии, бессимптомного инфаркта миокарда, симптомов периферического атеросклероза, сахарного диабета и хронической почечной недостаточности.
Таким образом, исследование ASCOT–LL доказало необходимость профилактического назначения аторвастатина пациентам среднего возраста с артериальной гипертензией и дополнительными факторами сердечно–сосудистого риска, даже при нормальном или незначительно повышенном уровне атерогенных липопротеидов плазмы. Однако у таких пациентов положительное влияние статинов на прогноз не столь впечатляюще, как у лиц с доказанной ИБС и выраженной гиперлипидемией.
Проведенное еще в 2001 году исследование MIRACLE показало способность аторвастатина положительно влиять на течение ИБС в период обострения независимо от исходного уровня липидов. Исследование PROVE–IT, включившее 4162 пациента с ОКС, продемонстрировало снижение риска смерти от всех причин, возникновения инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, реваскуляризации миокарда и инсульта на 16% при снижении уровня ХС ЛПНП до 1,6 ммоль/л. Это исследование, в свою очередь, стимулировало проведение исследования TNT (Treating to New Targets – лечение до новых целей), целью которого было подтверждение гипотезы о том, что снижение уровня ХС ЛПНП существенно ниже общепринятого 2,6 ммоль/л с помощью высоких доз аторвастатина (80 мг) позволит улучшить прогноз больных стабильной ИБС. Контрольной группой были пациенты, получавшие аторвастатин в дозе 10 мг в сутки. Относительное снижение риска в группе более интенсивной липидснижающей терапии составило 22%.
Испытание CARDS было посвящено изучению эффективности аторвастатина в первичной профилактике атеросклеротических заболеваний при сахарном диабете 2 типа. Испытание было прекращено за 2 года до намеченного срока из–за ставших очевидными преимуществ аторвастатина перед плацебо: относительное уменьшение риска смерти от всех причин составило 27%, а риска возникновения любого из заданных сердечно–сосудистых событий (нефатальный ИМ, нестабильная стенокардия, коронарная реваскуляризация, инсульт) – 32%.
Указанные исследования предоставили также важный материал касаемо безопасности длительной терапии аторвастатином. В исследовании PROVE–IT доля больных с повышением АЛТ в 3 раза и более составила 3,3%, аторвастатин был отменен из–за болей в мышцах или повышения уровня КФК у 3,3% больных, случаев рабдомиолиза не было. В TNT среди получавших 80 мг аторвастатина у 1,2% отмечалось стойкое повышение печеночных трансаминаз, 99% больных не потребовалось изменение дозы препарата. В CARDS частота нежелательных явлений, связываемых с приемом препарата, была одинаковой в группах аторвастатина и плацебо – 1,1%; также не было зарегистрировано ни одного случая рабдомиолиза, а случаев миопатии было по одному в каждой группе.

Противопоказания и лекарственное взаимодействие
Учитывая возможные тяжелые последствия неправильной тактики гиполипидемической терапии, необходимо помнить о противопоказаниях к назначению аторвастатина, а также случаи, требующие особой осторожности. К абсолютным противопоказаниям относятся активные заболевания печени (при стойком повышении печеночных ферментов), беременность и кормление грудью. Особая осторожность требуется у пациентов с заболеванием печени в анамнезе или часто принимающих алкоголь. У пациентов с гипотиреозом перед назначением аторвастатина должно быть проведено адекватное соответствующее лечение. Не следует применять аторвастатин при орфирии. У пациентов 10–17 лет клинический опыт назначения аторвастатина недостаточен, особенно в дозах, превышающих 20 мг в сутки.
Отдельно следует упомянуть о лекарственном взаимодействии. Важность этой проблемы доказывает история церивастатина, который был запрещен в 2002 году в связи с развитием более 100 случаев смертей от рабдомиолиза, большая часть которых была связана с комбинацией церивастатина с гемфиброзилом (одновременно ингибирует CYP3A4 и ОАТР–С). К препаратам, повышающим риск нежелательных реакций аторвастатина, относятся те же фибраты (в т.ч. и гемфиброзил), никотиновая кислота (в дозах, применяемых для гиполипидемической терапии), циклоспорин и другие цитостатики, такие мощные ингибиторы CYP3A4, как эритромицин, кларитромицин, ритонавир, азоловые антимикотики (кетоконазол, итраконазол и др.). Комбинации указанных препаратов со статинами следует по возможности избегать, при ее использовании требуется тщательный контроль активности КФК.
Другим широко обсуждаемым вопросом является возможность взаимодействия аторвастатина и клопидогрела на уровне CYP3A4. Антиагрегант клопидогрел является пролекарством, который под действием CYP3А4 метаболизируется до активного 2–оксаклопидогрела, блокирующего АДФ–рецепторы тромбоцитов. Как указывалось выше, аторвастатин также метаболизируется CYP3A4. Есть исследования, указывающие что аторвастатин значительно уменьшает антиагрегантное действие клопидогрела. Однако подгрупповой анализ мультицентрового контролируемого исследования CREDO, изучавшего влияние клопидогрела на «конечные точки» (смертельные исходы, инфаркты миокарда и инсульты), не выявил различий во влиянии клопидогрела на «конечные точки» в группе, получающих статины, метаболизирующиеся CYP3A4 (аторвастатин, симвастатин, ловастатин, церивастатин), и в группе получающих статины, не метаболизирующиеся CYP3A4 (правастатин, флувастатин) [20]. Таким образом, для определения клинического значения взаимодействия аторвастатина и клопидогрела необходимо больше данных.

Заключение

• Аторвастатин – препарат первого выбора для лечения гиперлипидемии, ИБС, в том числе у больных сахарным диабетом и острым коронарным синдромом (в восстановительном периоде). К преимуществам аторвастатина можно отнести:
  оптимальное соотношение эффективности и безопасности;
• гибкий режим дозирования с большим диапазоном доз (от 10 до 80 мг), принимаемых один раз в сутки;
• богатый опыт практического применения и широкую доказательную базу.

Литература
1. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М.: ГЕОТАРМЕД, 2004.
2. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико–фармакологические аспекты. М.: Реафарм, 2004.
3. Martin G, Duez H, Blanquart C, Berezowski V, Poulain P, Fruchart JC, Najib–Fruchart J, Glineur C, Staels B. Statin–induced inhibition of the Rho–signaling pathway activates PPARalpha and induces HDL apoA–I. J Clin Invest. 2001 Jun;107(11):1423–32.
4. Garcia MJ, Reinoso RF, Sanchez Navarro A, Prous JR. Clinical pharmacokinetics of statins. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2003 Jul–Aug;25(6):457–81.
5. Kajinami K, Brousseau ME, Ordovas JM, Schaefer EJ. Polymorphisms in the multidrug resistance–1 (MDR1) gene influence the response to atorvastatin treatment in a gender–specific manner. Am J Cardiol. 2004 Apr 15;93(8):1046–50.
6. Kajinami K, Takekoshi N, Brousseau ME, Schaefer EJ. Pharmacogenetics of HMG–CoA reductase inhibitors: exploring the potential for genotype–based individualization of coronary heart disease management. Atherosclerosis. 2004 Dec;177(2):219–34.
7. Lennernas H. Clinical pharmacokinetics of atorvastatin. Clin Pharmacokinet. 2003; 42(13): 1141–60.
8. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB Jr, Clark LT, Hunninghake DB, Pasternak RC, Smith SC Jr, Stone NJ; Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2004 Aug 4;44(3):720–32.
9. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower–than–average cholesterol concentrations, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid Lowering Arm (ASCOT–LLA): a multicentre randomised controlled trial. The Lancet, 2003
10. Paiva H, Thelen KM, van Coster R, Smet J, de Paepe B, Mattila KM, et al. High–dose statins and skeletal muscle metabolism in humans: a randomized controlled trial Clin Pharmacol Ther 2005; 78:60–8.
11. Troseid M, Henriksen OA, Lindal S. Statin–associated myopathy with normal creatine kinase levels. Case report from a Norwegian family. APMIS 2005; 113:635–7.
12. Laaksonen R. On the mechanisms of statin–induced myopathy. Clin Pharmacol Ther 2006; E–pub.
13. Mukhtar RY, Reckless JP. Statin–induced myositis: a commonly encountered or rare side effect? Curr Opin Lipidol 2005; 16:640–7.
14. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, Ganz P, Oliver MF, Waters D, Zeiher A, Chaitman BR, Leslie S, Stern T; Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711–8.
15. Cannon CP, McCabe CH, Belder R, Breen J, Braunwald E. Design of the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE IT)–TIMI 22 trial. Am J Cardiol. 2002 Apr 1;89(7):860–1.
16. La Rosa J. et al. for the Treating to New Targets (TNT) Investigators. NEJM 2005; 352.
17. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, Thomason MJ, Mackness MI, Charlton–Menys V, Fuller JH; CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo–controlled trial. Lancet. 2004 Aug 21–27;364(9435):685–96.
18. Clarke, Waskell. The Metabolism of Clopidogrel Is Catalyzed by Human Cytochrome P450 3A and Is Inhibited by Atorvastatin. Drug Metab Dispos. 2003. Vol. 31, Issue 1, 53–59
19. Lau WC, Waskell LA, Watkins PB, Neer CJ, Horowitz K, Hopp AS, Tait AR, Carville DG, Guyer KE, Bates ER. Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation: a new drug–drug interaction. Circulation. 2003 Jan 7;107(1):32–7.
20. Saw J, Steinhubl SR, Berger PB, Kereiakes DJ, Serebruany VL, Brennan D, Topol EJ; Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation Investigators. Lack of adverse clopidogrel–atorvastatin clinical interaction from secondary analysis of a randomized, placebo–controlled clopidogrel trial. Circulation. 2003 Aug 26;108(8):921–4
21. Kajinami K, Brousseau ME, Ordovas JM, Schaefer EJ. CYP3A4 genotypes and plasma lipoprotein levels before and after treatment with atorvastatin in primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 2004 Jan 1;93(1):104–7.
22. Hermann M, Bogsrud MP, Molden E, Aasberg A, Mohebi BU, Ose L, et al. Exposure of atorvastatin is unchanged while lactone and acid metabolites are several–fold increased in patients with atorvastatin myopathy. Clin Pharmacol Ther 2006; E–pub.