Концентрации препарата в крови и ответ на фармакотерапию у пациентов значительно различаются даже при лечении одинаковыми дозами. Большинство антидепрессантов и антипсихотических препаратов метаболизируются на полиморфной системе цитохрома Р450 (CYP450), большая часть соответствующих изоэнзимов находится в печени. К настоящему времени у человека идентифицировано более 50 изоэнзимов. Наиболее важными для катализа и биотрансформации психотропных средств являются P4501A2 (CYP1A2), CYP2C, CYP2D6, CYP3A4. Изоэнзим CYP2D6 — основной фермент, участвующий в переработке более чем 30 психотропных средств, применяемых клиницистами, включая все ТЦА, некоторые нейролептики, опиаты, бета-адреноблокаторы, антиаритмические препараты и большинство СИОЗС (Brosen 1998).
«Медленные метаболизаторы» — пациенты со сниженной активностью системы цитохрома Р450, или с ее отсутствием вследствие генетического полиморфизма. «Быстрые метаболизаторы» — пациенты, у которых один или все изоэнзимы системы Р450 обладают повышенной активностью. Около 7% пациентов белой расы являются «медленными метаболизаторами». У них могут развиться разнообразные нежелательные реакции, особенно при лечении ТЦА. С другой стороны «быстрые метаболизаторы» требуют повышенных доз для оптимального лечения (Bertilsson et al 1997). Однако генетические изменения можно обнаружить только у 10%-30% «быстрых метаболизаторов» (Lovlie et al 2001). Понимание «быстрых метаболизаторов» требует дополнительных исследований. В среднем, активность изоэнзима CYP2D6 ниже у азиатов, чем у европейцев. В некоторых случаях с предполагаемым низким комплайенсом (у пациентов с низкими концентрациями препарата в крови, на фоне приема высоких доз) комбинация МЛК с генетическим исследованием может помочь в определении тактики лечения. Генетические исследования системы цитохрома Р450 сейчас стали широко применяться во многих странах. Подобные анализы помогают идентифицировать «быстрых и медленных метаболизаторов» в отношении определенных антидепрессантов (Bertilsson et al 1997; Tanaka and Hisawa 1999; Steimer et al 2001).
Фармакокинетические лекарственные взаимодействия возникают когда несколько назначенных препаратов перерабатываются на энзимах цитохрома Р450. Первый тип взаимовлияния возникает в случае, если один из препаратов стимулирует эту систему (индукция). Второй тип взаимодействия развивается в случаях, когда два препарата конкурируют в процессе элиминации (ингибиция). Последний тип взаимодействия приводит к повышенным концентрациям обоих препаратов в крови, что способно вызвать токсические эффекты (возможные взаимодействия широко назначаемых антидепрессантов с другими препаратами хорошо описаны у Michalets 1998; Kent 2000; Kennedy et al 2001). Помимо индукции и ингибиции на метаболизм антидепрессантов в печени влияют другие факторы генетического полиморфизма, возраст, состояние питания, заболевания печени и некоторые эндогенные биохимические факторы. Очень важно выявить возможные лекарственные взаимодействия у пациентов, страдающих конкурентными соматическими заболеваниями, по поводу которых они принимают какое-либо лечение (Kent 2000).
СИОЗС очень различаются по качеству и количеству реакций на системе цитохрома Р450. Они ингибируют CYP2D6 (в порядке снижения этой способности: paroxetine, norfluoxetine, fluoxetine) (Hiemke and Hartter 2000). Способность к ингибиции CYP2D6 у sertraline, citalopram, fluvoxamine клинически не значима (Baumann 1996).
Fluoxetine и paroxetine снижают активность CYP2D6, поэтому их сочетание с ТЦА может привести к значительному повышению концентраций этих препаратов в крови, что показано на примере амитриптилина и тримипрамина (Baumann 1996; Kent 2000). Fluvoxamine — сильный ингибитор CYP1A2 и CYP2C19, они оба участвуют в метаболизме большинства третичных аминов. Norfluoxetine, основной метаболит fluoxetine и nefazodone — ингибиторы CYP3A4, другого энзима, участвующего в реакциях 1-й фазы метаболизма большинства психотропных средств. Если Вы назначаете СИОЗС в комбинации с ТЦА, доза последних должна быть значительно ниже обычной, а кроме того необходимо мониторировать концентрации ТЦА в крови. Новые антидепрессанты (venlafaxine, mirtazapine, reboxetine) тоже метаболизируются в системе цитохрома Р450, но в сравнении с СИОЗС их взаимодействия с другими препаратами выражены не так ярко.
