Кардиоваскулярные заболевания рассматри­ваются в качестве одной из ведущих причин инвалидизации и смертности в большинстве стран мира. В современной стратегии модифи­кации кардиоваскулярного риска большое вни­мание уделяется осуществлению адекватного контроля за гипер- и дислипидемией, непосред­ственно связанных с возникновением и прогрес-сированием системного атероматоза (Olofs-son S.O. et al., 2007). По данным проспективного исследования INTERHEART мониторинг плаз­менного пула липопротеинов (ЛП) позволяет прогнозировать риск манифестации серьезных сердечно- сосудистых событий (Yusuf S. et al., 2004). К настоящему времени идентифицирова­ны несколько видов ЛП, которые классифици­руются в зависимости от их константы седимен­тации: липопротеины высокой плотности (ЛПВП) — 2-го и 3-го типа/подкласса (ЛПВП₂ и ЛПВП₃), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) — 1-го и 2-го типа/подкласса (ЛПОНП₁ и ЛПОНП₂), а также хиломикроны. При этом ЛПОНП продуцируются гепатоцитами и рас­сматриваются как конвертационные прекурсоры ЛПНП (Adiels M. et al., 2006). Аполипопротеины (апоЛП) являются обязательными компонентами ЛП. При этом большинство апоЛП в составе ЛПНП содержат апо В100, дотацию которых осуществляют ЛПОНП. Необходимо отметить, что в составе каждой молекулы ЛП содержится только одна апо В100. Этот факт лежит в основе метода точного расчета количества ЛПНП и ЛПОНП в плазме крови. В этой связи пул апо В100 в значительно большей мере отражает содержание холестерина (ХС) ЛП, отличных от ЛПВП (non-HDL cholesterol/ХС не-ЛПВП), поскольку удельное содержание ХС в молекулах ЛПНП и ЛПОНП может быть чрезывачайно вариабельным. В отличие от апо В100, ЛПВП содержат две молекулы: апо А-I и апо А-II. При этом идентификация именно апо А-I ис­пользуется для расчета содержания ЛПВП. Вме­сте с тем, соотношение пулов апо А-I и апо А-II может модулироваться, что приводит к кажуще­муся изменению концентрации ЛПВП, расчи-танной по апо А-I.

С точки зрения программ профилактики кардиоваскулярных событий наиболее важным компонентом для постоянного мониторинга является не столько ЛПВП, хотя их целевой уровень достаточно четко определен, сколько ХС не-ЛПВП, в том числе и ХС ЛПНП. Это проис­ходит прежде всего из-за возможностей более валидной оценки именно апо В100-позитивных ЛП. С другой стороны, анализ соотношения апо В100 и апо А-I может быть рассмотрен не только в качестве дополнительного предиктора кардиоваскулярного риска, но и как один из важней­ших показателей мониторинга эффективности ги-полипидемических мероприятий, особенно у паци­ентов с популяционно-нормальными или целевыми уровнями общего ХС, ХС ЛПВП и особенно с ХС ЛПНП.

Среди апо В-содержащих ЛП наибольшее значе­ние имеют ЛПОНП и ЛПНП. ЛПОНП, активно участвующие в атерогенезе, продуцируются и секре-тируются гепатоцитами. Существуют две основные формы ЛПОНП: ЛПОНП₁ и ЛПОНП₂, которые от­личаются размерами молекулы и содержанием три-глицеридов (ТГ). Так, ЛПОНП₁ имеют более длинную молекулу и обогащены ТГ. Секреция ЛПОНП₁ при­водит к повышению плазменного пула так называемых мелких плотных ЛП и редуцирует уровень ЛПВП. Чаще всего избыточную продукцию ЛПОНП₁ выяв­ляют у больных с сахарным диабетом 2-го типа (Taskinen M.R., 2003). ЛПОНП обоих типов содержат преимущественно нейтральные липиды (ТГ и эстери-фицированный ХС), окруженные амфипатическими структурами, такими как фосфолипиды, свободный ХС и протеины. Апо В100 представляет собой доста­точно длинный амфипатический протеин, содержа­щий 4536 аминокислотных остатка, собранных в пя-тичленную структуру с глобулярными N-и С- терми­нальными, а также β- покровными доменами (Segrest J.P. et al., 2001). N-терминальный домен осо­бенно важен для сборки ЛПОНП, поскольку он уча­ствует в реализации взаимосвязи с микросомальным протеином, перемещающим ТГ (microsomal triglyce ride transfer protein/MTP) и активизирующем включение aпо В100 в молекулу ЛП (Dashti N. et al., 2002). Амфи-патические β- домены содержат разнонаправленно расположенные β-участки шириной приблизительно 30 А с чрезвычайно высокой липидсвязывающей ак­тивностью (Segrest J.P. et al., 2001). Именно в этом и заключается объяснение того факта, что aпо В100 наиболее тесно ассоциируются с оригинальной струк­турой ядра молекулы ЛП (Chatterton J.E. et al., 1995). C- терминальный домен ЛП содержит фрагменты молекул аргинина и триптофана, которые предотвра­щают скольжение сайта связывания ЛП над его специфическим рецептором. Точечные мутации остатка аргинина приводят к нарушению его консо­лидации с молекулой триптофана и, как следствие, возникновению дефекта распознавания рецептора ЛП (Boren J. et al., 1998a; Boren J. et al., 2001a).

Апо В100 представляет собой секреторный протеин, который синтезируется в рибосомах саркоплазматиче-ского ретикулума (СПР) гепатоцитов. Образованная молекула aпо В100 транслоцируется через специфиче­ские каналы из сайта синтеза к мембране СПР. Для осуществления активной секреции молекула aпо В100 должна быть представлена в четвертичной структуре, которая модулируется особым видом ЛП (chaperone protein — протеин-дуэнья). После везикулярного транс­порта из СПР молекула aпо В100 приобретает конечную пространственную конфигурацию и становится актив­ной. При этом, собственно, процесс формирования везикул требует экспрессии гуанозин 5’-трифосфатазы и особого протеина (coatamere protein II) на мембране СПР и комплексе Гольджи. Неактивные (собранные не корректно) молекулы aпо В100 подвергаются микро-сомальной деградации (Ellgaard L. et al., 1999; John­son A.E., van Waes M.A., 1999; Johnson A.E., Haigh N.G., 2000; Lippincott-Schwartz J. et al., 2000; Ellgaard L., He-lenius A., 2001; Ellgaard L., Helenius A., 2003; Kostova Z., Wolf D.H., 2003), а coatamere protein II — ретенции в СПР. В целом появление дефекта любого этапа син­теза, секреции и транспорта ЛП может отразиться на изменении его концентрации в плазме крови (Nickel W. et al., 1998; Nickel W., Wieland F.T., 1998; Spang А., 2002).

Молекулы ЛПОНП собираются последовательно на основе aпо В100, начиная с его N-терминального домена. При этом прогрессивное удлинение молеку­лы пре-ЛПОНП с формированием полукольца де-прессируется C- терминальным фрагментом aпо В100 (Stillemark-Billton et al., 2005). Предполагается, что сформированная молекула пре-ЛПОНП взаимодей­ствует с chaperone-протеином и, таким образом, при­водит к образованию в последующем молекулы ЛПОНП₂ посредством изменения пространственной конфигурации aпо В100, на поверхности которого и происходит сборка ЛПОНП (Rustaeus et al., 1998; Stillemark-Billton Р. et al., 2005).

Образование ЛПОНП₂ зависит не только от раз­меров апо В, но и от взаимоотношений между мелкими плотными частицами и длиной молекулы протеина (Stillemark-Billton Р. et al., 2005). ЛПОНП₂ образуется только на основе aпо В100, хотя некоторые молекулы aпо В могут иметь большую плотность, чем те, что входят в состав ЛПОНП. Так, апо B48, представляю­щий собой «усеченный» (truncated) вариант aпо В100, формируют мелкие плотные частицы ЛПВП, которые представляют собой полностью скомпонованную ак­тивную структуру, способную к активной секреции СПР, в отличие от своего предшественника, собран­ного на основе aпо В100. ЛПОНП₂, содержащие апо B48, также формируются в СПР (Stillemark Р. et al., 2000). Вместе с тем, точно не установлено, собирается ли молекула ЛПОНП₂ сразу на апо B48, или на aпо В100 с последующей модификацией в СПР до апо B48. В любом случае предполагается, что молекула пре-ЛПОНП, которая сформирована на основе удлинения aпо В100, должна быть обязательно модифицирована в ЛПОНП₂ до момента активной секреции СПР и пре­образована в ЛПОНП₁ до секреции комплексом Голь-джи. Молекула пре-ЛПОНП, не подвергшаяся моди­фикации в ЛПОНП 1-го и/или 2-го типа подвергается деградации.

В конечном итоге парадигма, лежащая в основе представлений о процессах биосинтеза апоЛП зиж­дется на представлениях о том, что только корректно собранные апопротеины способны к активной секре­ции (Ellgaard А., Helenius L., 2001; Ellgaard А., Hele-nius L., 2003; Sitia R., Braakman I., 2003; Kleizen B., Braakman I., 2004; Ahner A., Brodsky J.L., 2004; Schrцder M., Kaufman R.J., 2005).

Процесс формирования ЛПОНП₁ осуществляется путем вовлечения ТГ в последовательную модифика­цию ЛПОНП₁. При этом размер апо В48 должен быть наименьшим (Stillemark-Billton Р. et al., 2005). В по­следующем апо В и ЛПОНП транспортируются к ап­парату Гольджи, где завершается сборка ЛПОНП₁ (Stillemark Р. et al., 2000; Asp L. et al., 2005; Adiels М. et al., 2005b). В ряде исследований установлено, что эндогенный инсулин способен снижать продукцию ЛПОНП₁ и повышать образование и секрецию ЛПОНП₂ (Adiels М. et al., 2005a).

Образование ЛПОНП тесно ассоциируется с пу­лом компартментализированных ТГ в гепатоцитах. установлено, что свободные жирные кислоты (СЖК), включающиеся в процесс биосинтеза ТГ для форми­рования ЛПОНП, являются дериватами нейтрально­го жира, пассивно депонированного в липидных гранулах цитозоля гепатоцитов (Wiggins D., Gib­bons G.F., 1992; Salter A.M. et al., 1998; Gibbons G.F. et al., 2000; Martin S., Parton R.G., 2006). Структура липидных включений в гепатоцитах подобна ЛП и представлена нейтральным жиром, окруженным монослоем амфипатических структур, таких как фос-фолипиды, ХС и протеины (перилипин/perilipin). Последний чаще всего депонируется в адипоцитах и принимает активное участие в процессах биосин­теза стероидных гормонов, адипоцитарного белка, потенцирующего дифференциацию (adipocyte difer-entiation-related protein/ADRP) и концевого интерак­тивного протеина 47 (tail-interacting protein of 47 kDa) (Londos С. et al., 1999; Brasaemle D.L. et al., 2004; Liu Р. et al., 2004). Таким образом, активная секреция aпо В100-ЛПОНП не только зависит от пула ТГ в ге-патоцитах, но и возрастает пропорционально увели­чению их депонирования (Adiels М. et al., 2005a).

Липидные включения имеют достаточно малые размеры (от 0,1 до 0,4 мкм) и концентрируются на мембранах СПР и комплекса Гольджи (Marchesan D. et al., 2003). Отметим, что инсулин способствует об­разованию липидных включений в гепатоцитах по­средством стимуляции фосфолипазы D₁ и внеклеточ­ной сигналзависимой киназы 2 (extracellular signal-regulated kinase 2) (Andersson L. et al., 2006). Последняя фосфорилирует протеин-промотор, обеспечивающий транспорт липидных включений по микротрубочкам, следствием чего явлется увеличение количества вклю­чений в цитоплазме (Bostrom Р. et al., 2005; Anders-son L. et al., 2006). Причем установлена возможность слияния липидных включений в более крупные об­разования. Примечательно, что этот процесс ассо­циируется с существенным увеличением скорости синтеза и секреции ЛПОНП и, особенно, ЛПОНП₁ (Li L. et al., 2006; Magnusson В. et al., 2006). С другой стороны, повышение эффективности сборки липид-ных включений способно привести к истощению пула ТГ в гепатоцитах и, как следствие, редукции синтеза ЛПОНП вообще. Так, предполагается, что в основе возникновения гипер- и дислипидемии при сахарном диабете лежит нарушение секреции ЛПОНП₁ при од­новременном повышении синтеза ЛПОНП₂ на фоне дефицита ТГ (Taskinen M.R. 2003; Andersson L. et al., 2006).

Секреция aпо В100 регулируется посттранскрип-ционально посредством ко- и посттрансляционной деградации, осуществляемой внутриклеточно (Olofs-son S.O. et al., 1999; Davidson N.O., Shelness G.S., 2000; Shelness G.S., Sellers J.A., 2001). Последняя связана с рядом механизмов, включающих процессы ретрак­ции молекулы апоЛП в СПР из цитозоля с последую­щим траспортом в микросомы для деградации (Mitch­ell D.M. et al., 1998; Liang S. et al., 2000; Fisher E.A. et al., 2001; Pariyarath R. et al., 2001; Fisher E.A., Gins­berg H.N. 2002). Кроме того, описаны процессы постсекреторного протеолиза апоЛП в присутствии ω-3-полиненасыщенных СЖК (Fisher E.A. et al., 2001). Отметим, что ферментные системы, осущест­вляющие эти процессы, до сих пор не изучены (Ji­ang X.C. et al., 2005). Установлено, что aпо В100 спо­собен взаимодействовать с chaperone-протеазой, ас­социированной с мембраной СПР (Adeli К. et al., 1997; Taghibiglou С. et al., 2002). Полагают, что этот мембран ассоциированный механизм лежит в основе внутриклеточной деградации вновь синтезированно­го апоЛП. Кроме того, aпо В100 может подвергаться обратному захвату из внеклеточного пространства посредством взаимодействия со специфическими липопротеиновыми рецепторами, что приводит к встраиванию молекулы ЛП в бислой клеточной мембраны с последующей оксидативной модифика­цией последнего (Williams K.J. et al., 1990), что при­водит к редукции активной секреции aпо В100-содержащих ЛП (Horton J.D. et al., 1999; Twisk J. et al., 2000). Таким образом, с одной стороны взаимодействие aпо В100 со специфическим рецептором опосредует процессы секреции ЛП, а с другой — принимает ак­тивное участие в реализации механизма посттрансля­ционной деградации последнего (Twisk J. et al., 2000;Gillian-Daniel D.L. et al., 2002; Larsson S.L. et al., 2004; Stillemark-Billton Р. et al., 2005).

Несмотря на то что значение ЛПНП и других апо В-содержащих ЛП в формировании и прогресси-ровании атеросклероза хорошо установлено, внутрен­ние интимные молекулярные и клеточные механизмы этого явления до сих пор не вполне понятны. Суще­ствует несколько гипотез, объясняющих непосред­ственную роль ЛПНП в инициации процессов атеро­матоза. Гипотеза «ответ на повреждение» (the response-to-injury hypothesis) предполагает, что нарушение целостности эндотелия сосудов посредством инфиль­трации артериальной стенки ЛПНП приводит к воз­никновению локальной воспалительной реакции, ответственной за формирование дисфункции эндо­телия и возникновение атеромы (Ross R. et al., 1977; Ross R., 1999). В соответствии с идеей об «ответе на оксидативный стресс» (the response-to-oxidation hypothesis) модифицированные посредством перок-сидации ЛП способны оказывать локальное воздей­ствие на артериальную стенку и способствовать формированию атеромы (Steinberg D. et al., 1989). Гипотеза «ответ на ретенцию» (the response-to-retention hypothesis) близка к представлениям Ross R. et al. (1977; 1999) и основана на большом количестве пио­нерских исследований (Iverius Р.Н., 1972; Camejo G. et al, 1975; Viayagopal Р. et al, 1981). Она предполага­ет, что субэндотелиальная фиксация ЛП с последую­щей их оксидативной модификацией и является тем самым инициальным звеном, связывающим возник­новение дисфункции эндотелия, провоспалительную активацию и оксидативный стресс (Williams K.J., Tabas I., 1995; Williams K.J., Tabas I., 1998). Несложно заметить, что описанные концепции в принципе не являются взаимоисключающими и в значительной мере дополняют друг друга. Тем не менее, наиболее плодотворной для клинической медицины оказалась гипотеза «ответ на ретенцию», продемонстрировавшая всю сложность существующих взаимоотношений между вовлекаемыми в атеросклеротический процесс ЛП, апоЛП, ТГ, провоспалительными факторами с одной стороны и артериальной стенкой, в том числе экстрацеллюлярным матриксом, субэндотелием, про-теогликанами и коллагеном с другой.

Взаимосвязь между атерогенными ЛП и протеогликанами сосудистой стенки опосредована ионным кластерным взаимодействием между положительно заряженными аминокислотными остатками молекулы aпо В100 и отрицательно заряженными гликозамино-гликанами, входящими в состав протеогликанов. В исследованиях invitroв молекуле aпо В100 иденти­фицировано восемь специфических концевых участ­ков (кластеров) аминокислот, потенциально способ­ных связывать отрицательно заряженные гликозаминогликаны (Hirose N. et al, 1987; Weisgraber K.H., Rall S.C. Jr, 1987; Camejo G. et al, 1988), однако непо­средственная причина существования подобного взаимоотношения оставалась неизвестной. В послед­ствии оказалось, что главным сайтом связывания протеогликанов на молекуле ЛПНП является специ­фическая молекула aпо В100 с мутированным ами-ноксилотным остатком (K3363E) (Boren J. et al., 1998b). Кроме того, были получены данные и о том, что нарушение процессов узнавания ЛПНП может быть опосредовано как дефектом aпо В100-рецептора (Skalen К. et al, 2002), так и протеогликана сосудистой стенки (Boren et al, 1998а; Boren et al, 19986). С другой стороны, в эксперименте на трансгенных мышах с на­личием «антиатерогенной» мутации, опосредующей формирование дефекта взаимодействия между aпо В100 и протеогликаном сосудистой стенки, уста­новлен факт формирования у них атеросклероза при нахождении на обогащенной жирами диете. При­чем взаимодействие между ЛПНП и протеогликанами осуществлялось за счет апо Е (Skalen К. et al, 2002).

Конформационные изменения aпо В100 на по­верхности ЛПНП зависят от содержания липидов, пространственной конфигурации слоя фосфолипидов, а также диаметра собственно молекулы ЛП. В целом оба сайта связывания ЛПНП (сайты А и В) остаются функционально активными даже после ок­сидативной модификации секреторной фосфолипидной А₂, а сам модифицированный ЛПНП, особенно фиксированный в субэндотелии, рассматривается как один из наиболее мощных факторов риска возникно­вения ишемической болезни сердца и серьезных ко­ронарных событий (Sartipy Р. et al, 1998; Kugiyama К. et al, 1999). Предшествующими исследованиями по­казано, что сайт А является более стабильной едини­цей и обеспечивает большую аффинность к протеогликанам эндотелия, чем сайт В (Flood С. et al, 2004). Кроме того, на взаимодействие молекулы ЛПНП с эндотелием может оказывать влияние и липидная составляющая. При этом содержание ТГ в молекуле ЛПНП способствует конформационным изменениям aпо В100, снижающим аффинность сайта В апоЛП для гликозаминогликана (Flood С. et al, 2004). Таким образом, обогащение ЛПНП ТГ снижает их атероген-ный потенциал, а обеднение, напротив, способствует его повышению (Willner E.L. et al, 2003).

Аккумуляция ЛПНП в субэндотелии, в том числе и с помощью нерецепторного механизма в виде эндо-цитоза, облегчает формирование взаимосвязи между aпо В100 и протеогликанами артериальной стенки за счет так называемых молекул- мостиков (bridging molecules), к которым относят, прежде всего, апо Е (Skalen К. et al, 2002). Кроме того, аналогичный эф­фект проявляет липопротеинлипаза, активно секре-тируемая гладкомышечными клетками и макрофага­ми сосудистой стенки (Boren J. et al, 20016). В результа­те между модифицированными aпо В100-с одержащими ЛП и гликозаминогликанами формируется особенно сильная аттрактивность, приводящая к длительной фиксации молекулы ЛП в субэндотелии (Olin K.L. et al, 1999; Pentikainen М.О. et al, 2000). При этом мелкие и плотные апоЛП легче проникают в субэн­дотелий и длительнее находятся в нем, чем крупные и мягкие. Установлено, что повышение кардиоваску-лярного риска у больных с сахарным диабетом или ревматоидным артритом может быть обусловлено, в частности, высокой аттрактивностью апо В100- со-держащих ЛП к гликозаминогликанам эндотелия артерий (Hurt-Camejo Е. et al, 2001; Nesto R.W., Rut-ter М.К., 2002).

Таким образом, апопротеины вовлекаются в па­тологический процесс уже на самых ранних стадиях атерогенеза и в значительной мере опосредуют мани­фестацию дисфункции эндотелия, провоспалительной активации, формирование и прогрессирование ате­ромы.

Значительную роль в атерогенезе играет также важнейшая составляющая молекулы ЛПВП — апо А-І (Lewis GF, Rader D.J., 2005; Yokoyama S., 2005; Krim-bou L. et al, 2006). Апо А-І продуцируется и секрети-руется гепатоцитами (Lewis G.F, Rader D.J., 2005; Yokoyama S., 2005; Krimbou L. et al, 2006) и характе­ризуются чрезвычайно низким содержанием ХС.

В конце 90-х годов было индентифицировано за­болевание (Tangier disease), связанное с появлением точечной генной мутации, приводящее к практически полному отсутствию в плазме крови ЛПВП (Bodzioch М. et al., 1999; Brooks-Wilson А. et al., 1999; Mar-cil М. et al., 1999; Remaley А.Т. et al., 1999; Rust S. et al., 1999). Мутация затрагивала ген, кодирующий обра­зование АТФ-связанного транспортного протеина (ATP-binding cassette, sub-family A, member 1 protein/ ABCA1), который способствует включению ХС в мо­лекулу апо А-І или пре-β- липопротеина высокой плотности. Именно апо А-І обычно являются мише­нью для ABCA1. Последний обеспечивает транспорт молекулы апоЛП и защиту от деградации в клетках печени, почек и гонадах. Кроме того, ABCA1 способ­ствует формированию связи между апо А-І и пре-β-ли-попротеином высокой плотности. Этот процесс яв­ляется энергозависимым, протекает с вовлечением цАМФ и требует предварительного фосфорилирова-ния ABCA1 протеинкиназой А. Образующийся комп­лекс апо А-І-ABCA1 может быть компартментализи-рован с помощью эндосом, а также подвергаться ак­тивной секреции. Установлено, что ABCA1 играет важную роль в процессах эксфузии эндогенного ХС из клетки посредством включения его в молекулу ЛПВП (Klucken J. et al., 2000; Kennedy М.А. et al., 2005). Кроме того, от активности ABCA1 зависит интенсивность накопления ХС в макрофагах и об­разование «пенистых» клеток (Baldan А. et al., 2006b; Gelissen С. et al., 2006; Oram J.F., Vaughan A.M., 2006; Vaughan A.M, Oram J.F., 2006). Последние рассматри­ваются как один из центральных и ключевых момен­тов в формировании атеромы и прогрессировании атеросклероза (Baldan А. et al., 2006a; Out R. et al., 2006; Ranalletta М. et al., 2006; Out R. et al., 2007).

Как и ЛПНП, вновь синтезированные молекулы ЛПВП подвергаются модификации в плазме крови посредством влияния различных факторов. Наиболее известный из них — лецитин-ХС- ацилтрансфераза (lecithin-cholesterol acyltransferase/LCAT), которая способствует эстерификации ХС при включении его в молекулу ЛП. Важную роль в модификации ядра молекулы ЛПВП занимает так называемый ХС-эстерифицирующий трансфер- протеин (cholesteryl ester transfer protein/CETP), обеспечивающий обмен ХС и ТГ между ЛПВП и обогащенными ТГ молеку­лами ЛП, такими как ЛПОНП. В последнее время среди модулирующих молекулу ЛПВП факторов ак­тивно изучается ТГ-гидролаза, способствующая транспорту обогащенных ТГ ЛП к ЛПВП. Катаболизм последних протекает в двух направлениях: путем се­лективного исключения ХС из молекулы или лизосо-мальной деградацией после эндоцитоза.

Необходимо отметить, что апо А-І и ЛПВП при­нимают участие в так называемом реверсивном транс­порте ХС, осуществляя трансфер ХС от перифериче­ских клеток в гепатоциты с последующей билиарной секрецией. При этом роль В₁-скавенджер-рецепторов гепатоцитов (hepatic scavenger receptor B₁), опосредую­щих эндоцитоз, не менее важна, чем протеина ABCA1. Таким образом, апо А-І рассматривается как кон­дуктор антиатерогенного потенциала плазмы крови, дефицит которого можно использовать для дополни­тельного скринирования пациентов в группу высоко­го кардиоваскулярного риска.

Во многих клинических исследованиях, посвящен­ных эффективности гиполипидемической стратегии профилактики и лечения кардиоваскулярных заболе­ваний, редукция ХС ЛПНП рассматривается как основная цель успешности проводимых мероприятий (Conroy R.M. et al., 2003; Grundy S.M. et al., 2004). Вместе с тем достигаемое снижение смертности и ле­тальности от кардиоваскулярных причин при редукции плазменного пула ЛПНП даже при достижении целе­вого уровня (<70 мг/дл для пациентов высокого риска) остается неоптимальным. Современные гиполипиде-мические лекарственные средства в достаточно широ­ком диапазоне доз способствуют не только редукции ХС ЛПНП, но и не всегда благоприятно влияют на дру­гие компоненты липидного профиля, особенно на ХС ЛПВП и ТГ. Необходимо помнить и о том, что эффек­тивная стратегия гиполипидемических мероприятий предусматривает достижение оптимальных целевых уровней не только для ХС ЛПНП, но и для ХС ЛПВП и ТГ в том числе. Кроме того, достаточно остро стоит вопрос об использовании гиполипидемических пре­паратов у пациентов высокого риска с предсуществую-щими нормальными или целевыми уровнями ХС, ХС ЛПВП и ХС ЛПНП. В этой связи большой интерес представляет собой возможность использования других дополнительных критериев для стратификации паци­ентов в группы высокого риска и, особенно, для мо-ниторирования эффективности медикаментозных, в том числе и гиполипидемических, мероприятий.

В предшествующих исследованиях установлено, что плазменный пул апо В можно рассматривать не только как фактор кардиоваскулярного риска, но и как альтернативную цель гиполипидемической стратегии лечения (Grundy S.M., 2002; Genest J. et al., 2003). Уровень апо В в плазме крови отражает общее количество атерогенных фракций ЛП вообще, не от­носящихся к ЛПВП (не-ЛПВП). И хотя между кон­центрацией в плазме крови апо В и не-ЛПВП суще­ствует тесная взаимосвязь, идентичности между этими фракциями нет. Впервые в National Choles­terol Education Program (NCEP) предложено рассма­тривать концентрацию в плазме крови не-ЛПВП фракций как альтернативный ХС ЛПНП целевой уровень (Clearfield М.В. 2003), поскольку именно апо В являлся лучшим предиктором кардиоваскуляр-ного риска, чем ХС не-ЛПВП (Sniderman A.D. et al., 2003). Причем в некоторых клинических исследова­ниях (AFCAPS/TexCAPS trial) уровень в плазме кро­ви апо В использовали не только в качестве основно­го метода селекции пациентов в группу высокого кардиоваскулярного риска, а также рассматривали как способ контроля за эффективностью гиполипи-демических мероприятий (Gotto А.М. et al., 2000).

Предполагается, что оценка концентрации в плазме крови апо В может полностью заменить собой существующую в настоящее время рутинную практику мониторирования ХС и ХС ЛПНП при про­ведении гиполипидемических мероприятий (Pis-chon Т. et al., 2005). Однако эта идея пока широко дискутируется, поскольку большинство превенцион-ных программ построены именно на допущении корректности экстраполяции величины популяцион-ного риска после оценки пула ХС ЛПНП и ХС ЛПВП (Denke М.А., 2005). Тем не менее, анализ концентра­ции апо В дает больше преимуществ, поскольку по­зволяет точно верифицировать пул атерогенных фракций ЛП, особенно у пациентов с сахарным диа­бетом и метаболическим синдромом. У этих лиц повышенный уровень мелких и плотных ЛПНП часто не детектируется рутинными методами лаборатор­ного анализа. Таким образом, гипертриглицеридемия и апо В рассматриваются как новые валидные кри­терии оценки кардиоваскулярного риска (Snider-man A.D., 2004).

Концентрация апо А-І также может быть монито-рирована с целью оценки эффективности гиполипи-демических мероприятий. При этом необходимо от­метить, что пул апо А-I в плазме крови является от­ражением не только продукции апоЛП, но и его клиренса. Концентрация в плазме крови апо А-I сильно коррелирует с уровнем ХС ЛПВП. Установле­но, что редукция апо А-І обладает более высокой прогнозирующей ценностью, чем снижение ХС ЛПВП, в отношении риска возникновения кардиоваскуляр-ных событий (Francis M.C., Frohlich J.J., 2001; Luc G. et al., 2002; Walldius G., Jungner I., 2006; Barter P.J., Rye K.A., 2006). Кроме того, апо А-І принимает ак­тивное участие не только в реализации реверсивного транспорта ХС, но и обладает противовоспалитель­ными и антиоксидантными качествами (Barter P.J., Rye K.A., 2006). В целом большинство исследователей склоняется к убеждению о наличие у апо А-I значи­тельного антиатерогенного потенциала (Nissen S.E. et al., 2003; Nicholls S.J. et al., 2005).

В этой связи интерес представляет использование отношения апо В/апо А-I как маркера кардиоваску-лярного риска, обладающего достаточно высокой прогностической ценностью, превышающей таковую при изолированном применении каждого из этих параметров (Walldius G. and Jungner I., 2006). Вместе с тем, с точки зрения клинической медицины, отно­шение к повышению показателя апо В/апо А-I может носить совершенно различный характер, поскольку оно может ассоциироваться и с увеличением апо В, и со снижением апо А-I. Кроме того, возвожны си­туации, при которых имеют место эквивалентные и противоположные изменения апо В и апо А-I, при которых само отношение не будет претерпевать каких-либо изменений. Очевидно, что подходы к на­значению гиполипидемических средств в этих случа­ях могут быть диаметрально противоположными.