Биохимические маркеры в диагностике и оценке ОКС

• Биохимические маркеры миокардиального некроза
• Натрийуретические пептиды
• Биохимические маркеры воспаления
• Биохимические маркеры ишемии

Рекомендации NACBLM по использованию биохимических маркеров для диагностики инфаркта миокарда (2008 г.)

• Биомаркеры некроза миокарда следует измерять у всех пациентов с клинической картиной, характерной для ОКС.
• При подозрении на ИМ клиническую картину (история болезни, физический осмотр) и данные ЭКГ следует оценивать в сочетании со значениями биомаркеров.
• Кардиальный тропонин является предпочтительным маркером при диагностике ИМ. Если его измерение невозможно, приемлемая альтернатива – измерение КК МВ.
• Кровь для тестирования следует собирать при поступлении пациента в больницу. Время последующего серийного сбора образцов зависит от клинических обстоятельств. В большинстве случаев кровь следует собирать при поступлении и спустя 6–9 часов.
• При наличии в истории болезни данных, подтверждающих ОКС, следующие отклонения говорят о некрозе миокарда, характерном для ИМ, если:
• Максимальная концентрация кардиального тропонина, превышающая 99 перцентиль, выявляется по меньшей мере в одном случае в течение первых суток после клинического проявления ОКС.
• Максимальная концентрация КК МВ превышает 99 перцентиль в 2–х последовательных образцах.
• У пациентов, поступающих в пределах 6 часов после появления симптомов, возможно измерение раннего маркера некроза миокарда в дополнение к кардиальному тропонину. Наиболее изученный маркер для этой цели – миоглобин.
• Вопрос специфичности сердечных тропонинов не следует связывать с вопросом о механизме повреждения (например, ИМ или миокардит).
• Общую КК, активность КК МВ, АСТ, ЛДГ, ГБДГ не рекомендуется измерять в качестве биомаркера при диагностике ИМ.

Рекомендации по использованию биохимических маркеров для стратификации риска

• Среди пациентов с подозрением на ОКС следует проводить раннюю стратификацию риска на основании комплексной оценки симптомов, клинического обследования, данных ЭКГ и результатов измерения биомаркеров.
• Кардиальный тропонин является предпочтительным маркером при стратификации риска и его, по возможности, следует измерять у всех пациентов с подозрением на ОКС. У пациентов с клинической картиной характерной для ОКС максимальную (пиковую) концентрацию, превышающую 99 перцентиль, следует рассматривать как указание на повышенный риск смерти и повторного ишемического события.
• Кровь для тестирования следует собирать при поступлении пациента в больницу. Время сбора последующих серийных образцов зависит от клинических обстоятельств. В большинстве случаев кровь следует собирать при госпитализации и спустя 6–9 часов.

Источник:  “Myocardial Infarction Redefined–A Consensus Document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology J. Am. Coll. Cardiol.36, 959– 962, 2000 (American Heart Ass., 2008).

Маркеры повреждения миокарда
В настоящее время считается доказанным, что причиной развивающегося инфаркта миокарда (ИМ) в более чем 80% случаев выступает тромбоз коронарной артерии, возникающий, как правило, на месте атеросклеротической бляшки с поврежденной поверхностью. По мере гибели кардиомиоциты высвобождают в кровоток огромное количество биологически активных веществ, в том числе внутриклеточные ферменты, включая АСТ, КК, ЛДГ, а также ряд специфических белков, таких как миоглобин, тропонины Ти I. Определение некоторых их них используется в клинической практике в качестве маркеров повреждения миокарда (миокардиальных маркеров).

Биомаркеры некроза миокарда

Биомаркер	Молекул. масса, Д	Специфичность для миокарда	Преимущества	Недостатки	Длительность повышения
Миоглобин	18000	Нет	Высокая чувствительность и ПЦ (-)	Низкая специфичность при повреждении мышц и почечной недостаточности	↑ через 1-3ч и держится 12-24ч
Сердечный белок, связывающий жирные кислоты (h-FABP)	15000	+	Раннее выявление ИМ	Низкая специфичность при повреждении мышц и почечной недостаточности	↑ через 1-3ч и держится 18-30ч
KK-MB (активность от общей КК)	85000	+++	Выявляет повторный ИМ	Низкая специфичность при повреждении мышц	↑ через 3-4ч и держится 24-36ч
Массовая конц-я КК-МВ	85000	+++	Раннее выявление ИМ	Недостаточная доступность	↑ через 3-4ч и держится 18-30ч
Сердечный тропонин I	37000	++++	Выявление ИМ до 14 сут, высокая специфичность, показатель для ранжирования риска	Не выступает ранним маркером некроза миокарда	↑ через 3-4ч и держится 10-14сут
Сердечный тропонин I	25000	++++	Выявление ИМ до 7 сут, высокая специфичность, показатель для ранжирования риска	Не выступает ранним маркером некроза миокарда	↑ через 3-4ч и держится 4-7сут

Динамика изменений миокардиальных макеров при инфаркте миокарда
ИМ представляет собой динамический процесс, развитие которого происходит во времени. Повышение активности миокардиальных ферментов и концентрации миокардиальных белков в плазме крови, сопровождающие ИМ, выступает преходящим феноменом и имеет свои динамические закономерности.

Параметр	Начало ↑ активности, ч	Максимум ↑ активности, ч	Возвращение к норме, сут	Кратность увеличения,раз
АСТ	4-6	24-48	4-7	2-20
КК	2-4	24-36	3-6	3-30
КК-МВ	2-4	12-18	2-3	до 8
ЛДГ	8-10	48-72	6-15	до 8
ЛДГ 1	8-10	30-72	7-20	до 8
Миоглобин	0,5-2	6-12	0,5-1	до 20
Тропонин Т	3,5-10	12-18 (и 3-5 день)	7-20	до 400

Роль миокардиальных маркеров в диагностике инфаркта миокарда
Среди пациентов поступающих в больницу с болями в сердце, только у 10-15% имеется ИМ. Необходимость диагностики ИМ в ранние сроки продиктована тем, что тромболитическая терапия в первые 2-6 часов снижает раннюю смертность у больных в среднем на 30%; терапия, начатая через 7-12 часов, – лишь на 13%; терапия, начатая через 13-24 часа, – не снижает уровня смертности. В 30% случаев ИМ изменения на ЭКГ могут отсутствовать или быть недостаточно специфичными для постановки диагноза. Именно в этих, трудных для диагностики случаях, определение в крови миокардиальных маркеров подтвердить или опровергнуть диагноз ИМ.

Термин “миокардиальные маркеры” подразумевает, что используемые для диагностики ферменты и белки происходят из сердечной мышцы. В действительности это не так. Практически все они содержатся в других тканях, и повышение их уровня может быть результатом не только повреждения миокарда. На протяжении многих лет определение активности в крови АСТ, КК и ее МВ-изофермента и ЛДГ использовали в качестве маркеров для диагностики ИМ. Просто другие маркеры были недоступны для большинства лабораторий. За последние два десятилетия были проведены многочисленные клинические исследования с целью оценить эффективность и безопасность обследования и лечения больных с ИМ. Результаты исследований были положены в основу международных клинических рекомендаций по ведению больных с ИМ.
В рекомендациях указывается, что миокардиальные белки (тропонины Т и I) имеют почти абсолютную специфичность для ткани миокарда, а также высокую чувствительность, что позволяет выявлять даже микроскопические участки повреждения миокарда. Исследование тропонинов выступает обязательным для больных с подозрением на ИМ. Кардиальные тропонины должны быть определены при поступлении больного и повоторно через 6-9 часов. Дальнейшие исследования проводятся через 12-24 часа, если результаты предыдущих исследований были отрицательными, а клиническое подозрение на ИМ высоко. В случае рецидива ИМ определение уровня тропонинов возобновляется через 4-6 часов от начала рецидива и далее повторно через 6-9 часов.
Определение уровня миоглобина в сыворотке крови и/или активности МВ-фракции КК должны прводиться при недавнем (менее 6 часов от возникновения острых болей за грудиной) появлении клинических симптомов (как ранние маркеры ИМ) и у больных с повторной ишемией после недавнего (менее 2-х нед) ИМ для выявления рецидива. В случае рецидива ИМ значение исследования миоглобина и КК-МВ возрастает, поскольку содержание тропонина может оставаться еще повышенным от первоначального эпизода некроза миокарда.
Пациенты с болью в груди и лабораторными результатами тропонинов Т(I) выше верхнего предела референтной величины должны рассматриваться как переносящие “повреждение миокарда”. Они должны быть госпитализированы и интенсивно наблюдаться, чтобы снизить риск, связанный с этим повреждением.

Клинические рекомендации однозначно указывают на то, что исследование активности АСТ, КК, КК-МВ, ЛДГ и ее изоферментов не должны использоваться для диагностики ИМ.

Изменения миокардиальных маркеров при других заболеваниях
Повышение активности КК в крови не выступает специфичным для ИМ. В отдельных случаях КК повышена при миокардитах, миокардиодистрофиях. Значительное повышение может наблюдаться при травматических повреждениях скелетной мускулатуры и заболеваниях мышечной системы. Так, при прогрессирующей мышечной дистрофии активность КК может увеличиваться в 50 раз. Высокая активность КК наблюдается при самых различных нарушениях ЦНС: шизофрении, маниакально-депрессивном психозе, синдромах, вызываемых психотропными лекарствами. Активность КК повышается при гипотиреозе, а также при наличии различных опухолей. Повышение концентрации миоглобина наблюдается при повреждении скелетных мышц, т.к. содержится в них в значительном количестве, а также при термических ожогах, вторичной токсической миоглобинурии. Некоронарогенные заболевания сердечной мышцы (миокардит, травма, кардиоверсия), септический шок могут сопровождаться повышением уровня тропонина Т, однако динамика изменения, характерная для ИМ, отсутствует.

Биохимические маркеры повреждения миокарда
При ОКС без подъемов сегмента ST cердечные тропонины Т и I, как маркеры некроза миокарда, из-за их большей специфичности и надежности предпочтительнее традиционно определяемых КФК и ее МВ-формы. Повышенный уровень тропонинов Т или I отражает некроз клеток миокарда. При наличии других признаков ишемии миокарда (загрудинная боль, изменения сегмента ST) такое повышение следует называть ИМ.

Определение тропонинов позволяет обнаружить повреждение миокарда примерно у трети больных, не имеющих повышения МВ-КФК.

Для выявления или исключения повреждения миокарда необходимы повторные взятия крови и измерения в течение 6–12 ч после поступления и после любого эпизода сильной боли в грудной клетке. Изменение содержания различных маркеров некроза миокарда во времени по отношению к болевому приступу представлено на рис. 1. Миоглобин является относительно ранним маркером, тогда как повышение МВ–КФК и тропонина появляется позже. Тропонины могут оставаться повышенными в течение 1-2 недель, что затрудняет диагностику повторного некроза у больных с недавним ИМ.

Биохимические маркеры некроза миокарда и изменения их содержания в крови после болевого приступа

А –  раннее высвобождение миоглобина или изоформ МВ-фракции КФК
В –  сердечный тропонин после «классического» острого ИМ
С –  МВ-фракция КФК после острого ИМ
D –  сердечный тропонин после микроинфаркта

Источник: Myocardial Infarction Redefined –  A Consensus Document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction. JAmerCollCardiol 2000; 36: 959– 1062

Натрийуретические пептиды
Доказана связь между уровнем НП и исходов у пациентов с ОКС. После начала ИМ концентрация НП быстро возрастает и достигает пика через 24 часа. Пиковая концентрация пропорциональна размеру ИМ. При развитии СН у больных ОКС второй пик максимальных концентраций НП может быть выявлен спустя 5 дней, что отражает неблагоприятное ремоделирование желудочков. Повышенная концентрация НП свидетельствует о более высокой вероятности смертельного исхода или СН, независимо от других прогностических факторов, включая фракцию выброса левого желудочка. В настоящее время полностью доказана тесная связь между тяжестью сердечной дисфункции (прежде всего ЛЖ) и содержанием НП в плазме, что позволяет рекомендовать определение концентрации этих пептидов в качестве «лабораторного теста» ХСН. Наиболее полно охарактеризованы N–концевой предсердный НУП (ANP), мозговой НУП (BNP), и его предшественник, N–концевой мозговой НУП (NТ–рro BNP).

Источник: Российские национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр), 2007г.

Преимущества определения NT–pro BNP перед BNP

BNP	NT–pro BNP
Гормонально активный	Гормонально не активный
После высвобождения выводится из кровотокаТ1/2~21 мин	После секреции рекомендуем определять в крови в течение нескольких дней, Т1/2~70– 120 мин
Наличие циркадного ритма, уровень быстро изменяется в зависимости от состояния и функции левого желудочка, отражает состояние миокарда в момент определения	Не подвержен циркадным ритмам. Кумулятивный уровень NT–pro BNP отражает функцию миокарда в целом, корреллируя со степенью нарушения cердечной функции (наиболее объективная оценка стадии заболевания и прогноза)
Относительно низкие плазменные уровни не позволяют диагностировать СН на ранних стадиях	Высокие плазменные уровни позволяют выявлять ранние нарушения функции миокарда (диастолическую дисфункцию)
Низкая стабильность в плазме	Высокая стабильность в плазме – до 7 дней при комнатной температуре и 21 день при 4°С
Уровень BNP зависит от терапии, в частности, натрекором	Не зависит от проводимой терапии

Источник: National Institute of Neurological Disorders and Stroke Recombinant, 2007г.Brain Injury Indication

Диагностическая ценность определения уровеня NT–pro BNP

• Высокоспецифический маркер наличия и степени тяжести миокардиальной дисфункции;
• Надежный предиктор прогноза при сердечной недостаточности;
• Прогностический критерий степени выраженности патологического ремоделирования сердца после инфаркта миокарда;
• Может использоваться для мониторинга лечебного эффекта при терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ).

Потенциальные возможности использования NT–pro BNP

• Разработка индивидуального курса реабилитации после острого инфаркта миокарда;
• Наблюдение за пациентами со стенокардией (параллельное определение Тропонина);
• Предоперационный мониторинг;
• Ранняя диагностика сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом и заболеваниями щитовидной железы;
• Идентификация кардиотоксичных препаратов (онкология, психиатрия);
• Использование в гинекологической, акушерской практике.

Мониторинг и лечение пациентов c сердечной недостаточностью (СН) под контролем уровня NT–pro BNP
Измерение NT–pro BNP рекомендуется для первичного скрининга пациентов с одышкой и подозрением на СН до ЭхоКГ обследования, но не заменяет его для диагноза и оценки состояния. Однако NТ – pro BNP не может быть единственным исследованием, а должен трактоваться с учетом клинической картины. Скрининг с использованием NТ–pro BNP показан у пациентов с высоким риском СН, вызванной ИБС, ЭКГ Q-waves, или блокадой левой ножки пучка Гисса.
Измерение натрийуретических пептидов – «золотой стандарт» для мониторинга и контроля лечения, оно облегчает оптимальное использование стандартной терапии и уменьшает количество неблагоприятных клинических исходов.
Целевая терапия СН направлена на 30%-ное снижение уровня NТ–pro BNP.  При отсутствии инцииального уровня, цель терапии – уровень NТ– pro BNP ниже 400 пг/мл. При нормальном ответе на лечение измерение NТ–pro BNP должно проводиться у пациентов с ХСН с интервалом в 3 месяца. Когда клинические признаки и /или только уровень NТ–pro BNP (повышение более чем на 30%) указывают на декомпенсацию, требуется корректировка терапии и дальнейшее повторное измерение NТ–pro BNP с интервалом 1–2 недели. Пациенты, у которых не произошло снижение уровня NТ–pro BNP на 30% во время терапии имеют высокий риск возврата СН или смерти. Уровень NТ–pro BNP около 5000 пг/мл – прогностический признак смертности в течение 76 дней, при уровне около 1000 пг/мл – в течение года.

Динамика содержания NT– pro BNP у больных ОКС
Согласно Исследованиям GUSTO-IV, проведенным у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST (n = 6806), острая ишемия провоцирует выработку натрийуретических пептидов в первые 24 часа, а примерно через 80 часов от начала болевого синдрома уровень NT–pro BNP нормализуется. В случае неблагоприятного прогноза у больных с обострением коронарной болезни NT–pro BNP может оставаться повышенным в течение 12 недель. Стойкое повышение, вне зависимости от уровня тропонина Т, ЧСС, клиренса креатинина, депрессии сегмента ST является предиктором неблагоприятного исхода.
Измерение уровня NТ– pro BNP используется для стратификации риска как во время острой фазы, так и для последующего отдаленного мониторинга. После эпизодов ОКС пациенты с уровнем NТ–pro BNP ≥ 1000 пг/мл имеют высокий риск и должны рассматриваться как группы для ранней инвазивной стратегии. Пациенты с низким уровнем NТ–pro BNP  и нормальным уровнем тропонина имеют низкий риск и должны рассматриваться как группы для консервативной терапии.

Источник: James Stefan Ketal, Circulation 2003;108:275-81

NТ–pro BNP при стабильной ИБС
Миокардиальная ишемия – потенциальный стимул для продукции NТ – pro BNP, содержание которого независимо коррелирует с тяжестью ИБС и величиной ишемизированной области и является показателем отсутствия или наличия дисфункции левого желудочка (ЛЖ). При значении NТ–pro BNP ≤100 пг/мл значительно уменьшает вероятность диагноза дисфункции ЛЖ, а при NТ–pro BNP ≥ 500 пг/мл вероятность диагноза дисфункции ЛЖ увеличивается. Риск, ассоциируемый с повышением NТ–pro BNP при стабильной ИБС независим от возраста, пола, дисфункции желудочков, выраженности ишемии, функции почек и уровня СРБ.
Для оценки прогноза полезны дополнительные измерения с интервалами в 12– 18 мес. NТ–pro BNP – важный предиктор прогноза последующих событий СН и смерти при стабильной ИБС.

NТ –pro BNP при заболеваниях клапанного аппарата сердца
Концентрация NT–pro BNP повышена у пациентов с поражениями клапанов сердца: увеличение уровня отражает тяжесть заболевания и симптоматический статус. Уровень NT–pro BNPуменьшается после пересадки клапанов у пациентов с аортальным стенозом и после успешной вальвулопластики у пациентов с митральным стенозом. NТ–pro BNP обеспечивает прогностическую информацию для выживания у пациентов с аортальным стенозом и аортальной регургитацией.

NТ–pro BNP при острой легочной эмболии и ПЛГ
Поскольку уровни ВNР и NТ–pro BNP повышены не только при дисфункции ЛЖ , но также при изолированной острой или хронической перегрузке ПЖ, они могут cчитаться биомаркерами «кардиоваскулярной одышки», но только как индикатор застойной сердечной недостаточности. Уровень натрийуретических пептидов  тесно коррелирует с показателями ЭКГ и гемодинамики и перегрузки ПЖ.
Оценка уровня ВNР и NТ–pro BNP  включена в прогностическую оценку пациентов с тромбоэмболией ЛА и ПЛГ: Повышенные уровни пептидов при ПЛГ и ТЭЛА – маркеры увеличивающейся летальности. Низкий уровень указывает на благоприятный прогноз.

NТ–pro BNP и ЭКГ (структура сердца и корреляция с функцией)
Уровень NТ–pro BNP коррелирует с ЭХКГ находками: нарушением LVEF, выраженной диастолической дисфункцией, объемом ПЖ и давлением перенагрузки и поражением клапанного аппарата. Уровень NТ–pro BNP в границах «нормы» имеет высокое негативное предсказательное значение для исключения систолической дисфункции и контролирует тяжелую диастолическую дисфункцию. Совместное использование измерения уровня NТ–pro BNP и ЭхоКГ должно приниматься в расчет при низком клиническом риске, ассоциированном с нормальным уровнем NТ–pro BNP.

NТ–pro BNP в педиатрии при врожденных сердечных заболеваниях
У здоровых детей уровень NТ–pro BNP повышен при рождении, уменьшаясь в первые дни жизни и остается относительно стабильным или слегка снижается на протяжении детства и взросления. У детей с заболеваниями сердца уровень NТ–pro BNP повышен и коррелирует с тяжестью заболевания. Маркер NТ–pro BNP может использоваться для идентификации детей и подростков с признаками или симптомами заболеваний сердца, а также для дифференцировки между сердечной или несердечной этиологией.  Уровень NТ–pro BNP  прогнозирует исход у детей и подростков с хронической ДКМП и у детей, подвергающихся операции по поводу врожденных сердечных заболеваний.

NT–pro BNP и группы высокого риска: диабет и гипертония
Уровень NT–pro BNP увеличивается с развитием гипертензии, сердечной дисфункции или поражения почек и может использоваться при скрининге нарушений функции ЛЖ при диабете для предсказания «молчащей» ишемии миокарда,  кардиоваскулярных исходов и смертности у данных пациентов. Циркулирующий уровень пептидов отражает структуру и функцию сердца у пациентов с АГ и помогает предсказать заболеваемость и смертность, связанную с гипертонией.