Основными заболеваниями, проявляющимися признаками гиперкортицизма, выступают болезнь Иценко-Кушинга, синдром Иценко-Кушинга и АКТГ-эктопированный синдром.

Болезнь ИЦЕНКО-КУШИНГА
Болезнь Иценко-Кушинга — одно из наиболее тяжелых и сложных нейроэндокринных заболеваний, гипоталамо-гипофизарного генеза с последующим вовлечением надпочечников и формирования синдрома тотального гиперкортицизма и связанного с ним нарушения всех видов обмена. Приблизительно 80% больных с болезнью Кушинга (опухоли гипофиза) – лица женского пола, в то время как эктопический АКТГ-синдром чаще встречается у мужчин. Таким образом, у мужчин с синдромом Кушинга высок риск экстрагипофизарных опухолей. Болезнь Кушинга чаще развивается в возрасте 20-40 лет, в то время как эктопический ACTH-синдром чаще отмечается в 40-60 лет. Таким образом, чем старше пациент с синдромом Кушинга, тем выше у него или у нее риск развития экстрагипофизарной опухоли. В большинстве случаев болезни Иценко-Кушинга обнаруживаются аденомы гипофиза (микроаденомы – у 5%, макроаденомы – у 80% больных). Избыточная продукция АКТГ аденомами приводит к гиперплазии коры надпочечников, секретирующих повышенные количества кортизола, альдостерона, андрогенов. Одновременно изменяются секреции и других тропных гормонов гипофиза: значительно уменьшается секреция СТГ, ТТГ, ФСГ, ЛГ; уровень пролактина, наоборот, повышается.  Характерным является повышение содержания АКТГ и кортизола в крови, а также повышенная суточная экскреция с мочой свободного кортизола и 17-оксикортикостероидов.
Для дифференциальной диагностики между болезнью Иценко-Кушинга и синдромом эктопической секреции АКТГ применяется проба с кортикотропин-рилизинг-гормоном (КРГ). У лиц с болезнью Иценко-Кушинга секреция АКТГ после введения КРГ значительно возрастает. АКТГ-продуцирующие опухоли негипофизарной локализации не имеют рецепторов КРГ, поэтому результаты данной пробы у них, как правило, отрицательные. Определение АКТГ в крови необходимо в дифференциальной диагностике болезни и различных форм синдрома Иценко-Кушинга.

Дифференциальная диагностика болезни и различных форм синдрома Иценко-Кушинга

Показатели	Болезнь Иценко-Кушинга	Синдром Иценко-Кушинга	Синдром эктопической секреции АКТГ
Уровень калия в плазме	Н ↓	Н ↓	↓↓
Уровень АКТГ в плазме	↑ в 1,5-2 раза	Н ↓	↑ в 1,5-10 раз
Уровень кортизола в плазме	↑ в 1,5-3 раза	↑ в 2-4 раза	↑ в 3-5 раз
Уровень свободного кортизола в моче	↑ в 1,5-3 раза	↑ в 2-4 раза	↑ в 2-5 раз
Реакция на дексаметазон (малый тест)	положительная	отрицательная	как правило отрицательная

 

Синдром ИЦЕНКО-КУШИНГА
Низкий уровень АКТГ  в сочетении с повышенным уровнем кортизола в плазме свидетельствует об автономной активности надпочечников  и наличии синдрома Иценко-Кушинга.

Клинические проявления синдрома Кушинга

Признак/симптом	Чувствительность (%)	Специфичность (%)
Гипокалиемия(К+<3,6)	25	96
Экхимозы	53	94
Остеопороз	26	94
Слабость	65	93
Диастолическое давление > 105 мм рт.ст.	39	83
Красные или фиолетовые стрии	46	78
Акне	52	76
Центральное (диспластическое) ожирение	90	71
Гирсутизм	50	71
Плетора	82	69
Олигоменорея	72	49
Генерализованное ожирение	3	нк
Нарушение толерантности к глюкозе	88	23

Причинами синдрома Иценко-Кушинга являются доброкачественные или злокачнственные опухоли коры надпочечников или двусторонняя мелкоузелковая диплазия коры надпочечников. Применение в этих случаях функциональных тестов позволяет дифференцировать синдром Иценко-Кушинга надпочечникового генеза от АКТГ-зависимых форм синдрома Иценко-Кушинга ( в том числе болезни Иценко-Кушинга).

Причины синдрома Кушинга и их соответствующая частота

АКТГ-зависимый	80%
Гипофизарный	85%
Кортикотрофная гиперплазия	редко
Эктопический ACTH-синдром	15%
Овсяноклеточная карцинома	50%
Опухоли APUD-клеток Карциноид бронхов Карциноид тимуса Медуллярный рак щитовидной железы Опухоли островковых клеток поджелудочной  железы Феохромоцитома	35%
Прочие опухоли	10%
Эктопическая продукция КРГ	< 1%
Микронодулярная гиперплазия	редко
Макронодулярная гиперплазия	редко
АКТГ-независимый	20%
Аденома надпочечников	>50%
Карцинома надпочечников	<50%

Уровень кортизола в крови при синдроме Иценко-Кушинга обычно повышен, но подвержен большим колебаниям ото дня ко дню, поэтому для подтверждения диагноза нередко приходится повторять исследование. У большинства больных нарушен нормальный суточный ритм секреции кортизола, но наиболее показательны концентрации, определяемые в 8-00 и 20-00 (оптимально в полночь). Нормальный уровень кортизола  в  6-8 часов утра составляет 138-690 нмоль/л,  постепенно снижаясь,  к полуночи он доходит до (< 50 nmol/l).  У значительной части лиц с болезнью и синдромом Иценко-Кушинга уровень кортизола в крови оказывается нормальным из-за ускорения метаболизма гормона или при проведении исследования во время неактивной фаза болезни Иценко-Кушинга. В таких случаях показаны дексаметазоновые тесты.
При первичном синдроме Иценко-Кушинга надпочечникового генеза и синдроме эктопической секреции АКТГ, секреция кортизола не изменяется под воздействием дексаметазона; для этой формы характерен низкий или неопределяемый уровень АКТГ в плазме крови. Снижение кортизола при проведении пробы в 2 раза и более по сравнению с фоном позволяет исключить болезнь Иценко-Кушинга, тогда как отсутствие подавления секреции кортизола на 50% и более, подтверждает диагноз данного заболевания.
У большинства больных (до 90%) при синдроме и болезни Иценко-Кушинга содержание свободного кортизола в моче превышает 551, 8 нмоль/л (Борнстейн С.Р., 2000). Очень высокая концентрация свободного кортизола в моче указывает на карциному надпочечника.

                                                   Алгоритм обследования при подозрение на синдром Иценко-Кушинга

Чтобы подтвердить или опровергнуть этот диагноз, проводят тест на подавление уровня кортизола в крови КРГ и дексаметазоном (чувствительность и специфичность теста – 100%): при кушингоидных состояниях прием дексаметазона подавляет избыточную продукцию кортизола и резко снижает чувствительность гипофиза к КРГ; при синдроме Иценко-Кушинга этого не происходит.

Важно помнить!
Увеличение концентрации кортизола в крови может быть выявлено при следующих заболеваниях:

• гипотиреоз,
• цирроз печени,
• терминальные состяния,
• некомпенсированный сахарный диабет,
• астматические состояния,
• состояние алкогольного опьянения у неалкоголиков,

Увеличение концентрации кортизола с сохранением суточного ритма отмечается при

• стрессе,
• болевом синдроме,
• лихорадке,

Увеличение концентрации кортизола с потерей суточного ритма отмечается при

• острых инфекциях,
• менингитах,
• опухолях ЦНС,
• акромегалии,
• правожелудочковой недостаточности,
• печеночной недостаточности,
• почечной гипертонии,
• гиперфункции гипофиза,
• психической депрессии,
• приеме синтетических аналогов глюкокортикоидов, эстрогенов, амфемина.

СИНДРОМ ЭКТОПИЧЕСКОЙ СЕКРЕЦИИ АКТГ
Данный синдром выявляется при опухолях неэндокринных органов:

• раке легких,
• карциноиде и раке бронхов,
• злокачественных тимомах,
• первичных карциноидах тимуса (и других опухолях средостения),

и эндокринных желез:

• раке клеток островков Лангерганса,
• медуллярном раке щитовидной железы,
• феохромоцитоме,
• нейробластоме,
• раке яичников,
• раке яичек,
• раке предстательной железы.

Характерным признаком синдрома эктопической секреции АКТГ является непосредственная связь с опухолями какого-либо органа и высоким уровнем АКТГ. Кроме того, в опухолях наблюдается также синтез серотонина, гастрина, ЛГ и ФСГ. При АКТГ-эктопическом синдроме содержание АКТГ в плазме крови повышается от 22 пмоль/л до 220 пмоль/л и более. Так, у 30-70% больных мелкоклеточным и немелкоклеточным раком легкого, выявляют повышенный уровень АКТГ в крови. Повышенное содержание АКТГ в крови наблюдается также при медуллярном раке щитовидной железы и раке вилочковой железы в 20-90% случаев, при раке яичника – в 20%, при раке молочной железы – в 41%, при раке желудка – в 54%, при раке толстой кишки – в 27% случаев.
В диагностическом плане при АКТГ-эктопированном синдроме клиническое значение имеют концентрации АКТГ в крови выше 44 пмоль/л и результаты селективного определения содержания гормона в различных венах. Наиболее важное значение имеет определение отношения концентрации АКТГ в крови, полученной путем катетеризации из нижнего височного синуса, к одновременно определяемому уровню гормона в крови периферической вены. Это отношение при эктопированных опухолях составляет 1,5 и ниже, а при болезни Иценко-Кушинга оно колеблется от 2,2 до 16,7.
При эктопированных опухолях значительно увеличена скорость сереции кортизола (200-300 мг/сут), по сравнению, например, с болезнью Иценко-Кушинга (около 100 мг/сут). Наилучшим способом ризличить гипофизарный и эктопический источник АКТГ, служит одновременное двустороннее исследование крови из нижних пещеристых синусов на содержание АКТГ. Если уровень АКТГ в синусах значительно выше, чем в периферической крови, то источником гиперсекреции АКТГ является гипофиз.