Гипокортицизм (болезнь Аддисона)

Снижение продукции гормонов корой надпочечников может происходить в результате её повреждения различного генеза (первичный гипокортицизм), дисфункции гипофиза (вторичный гипокортицизм) или гипоталамуса (третичный гипокортицизм).

Первичный гипокортицизм
Причины:

аутоиммунное поражение надпочечников (аутоиммунный адреналит),
удаление надпочечников по поводу болезни Иценко-Кушинга,
бактериальные и грибковые инфекции (туберкулез, бластомиоз, гистоплазмоз, менингококковая инфекция, сепсис),
амилоидоз,
гемохроматоз,
метастазы рака (чаще – бронхов, реже – молочной железы),
осложнения при использовании различных лекарственных препаратов (антикоагулянты, блокаторы стероидогенеза в надпочечниках – аминоглютетимид, хлодитан, кетоконазол; барбитураты, спиронолактон, рифампин).

Вторичный гипокортицизм
Причины (разрушение или отсутствие клеток, секретирующих АКТГ):

Опухоли селлярной и параселлярной области (аденомы гипофиза, краниофарингиома, менингиома, глиома, мукоцеле);
Ишемия гипофиза:
послеродовая (синдром Шихана),
системные заболевания (височный артериит, серповидно-клеточная анемия).
Кровоизлияние в гипофиз;
Ятрогенная (после облучения гипофиза, хирургического вмешательства);
Синдром «пустого» турецкого седла;
Аутоиммунный лимфоцитарный гипофизит;
Внутричерепная аневризма внутренней сонной артерии;
Тромбоз кавернозного синуса;
Инфекционные заболевания (туберкулез, сифилис, малярия, менингит);
Инфильтративные поражения (гемохроматоз, гистиоцитоз X);
Метаболические нарушения (хроническая почечная недостаточность);
Идиопатические или генетические (недостаточная продукция ACTH, синтез аномальных форм АКТГ).

Третичный гипокортицизм
Причины (дефицит КРГ).
Разрушение ножки гипофиза:

После нейрохирургического вмешательства;
Сдавление опухолью или аневризмой;
Травма.

Поражения гипоталамуса или других отделов центральной нервной системы:

Идиопатические или генетические (врожденные или семейные);
Опухолевые (первичные, метастатические, лимфомы);
Инфильтративные (болезни отложения липидов);
Воспалительные (саркоидоз, гистиоцитоз X);
Алиментарные (голодание, ожирение);
Облучение области гипоталамуса;
Нервная анорексия;
Травматические;
Токсические;
Длительное применение подавляющих доз глюкокортикоидов по поводу различных соматических заболеваний.

Клинические симптомы недостаточности надпочечников

Желудочно-кишечная диспепсия;
Боли в мышцах и суставах.
Снижение массы тела;
Гиперпигментация;
Общая слабость;
Гипотония;

У всех больных с недостаточностью надпочечников (НН) отмечается потеря веса. У 90% больных с первичной НН наблюдаются гиперпигментации, обусловленные в основном повышенным содержанием АКТГ или родственных пептидов. Гиперпигментация может быть генерализованной или локализуется на местах, подверженных механическому травмированию, например, на локтях, коленях, над суставами пальцев и на слизистой оболочке щек. Часто пигментируются свежие шрамы, увеличивается количество веснушек. Витилиго, протекающее с потерей пигмента кожи, может быть сопутствующим заболеванием у 10-20% больных с аутоиммунным адреналитом. При первичной и вторичной НН часто отмечается гипотензия, слабость, утомляемость. Выпадение волос в аксиллярных впадинах и на лобке чаще встречается у женщин вследствие уменьшения выработки андрогенов в надпочечниках. Примечательная особенность – кальцификация ушных хрящей, может сопровождать длительно существующую недостаточность надпочечников любого происхождения.
В результате деструктивных процессов в коре надпочечников снижается продукция глюкококортикоидов, минералокортикоидов, андрогенов. Это приводит к нарушению всех видов обмена в организме. Наиболее грозные симптомы обусловлены недостаточностью минералокортикоидов (альдостерона). Это приводит к повышенной потере натрия и хлоридов с мочой. Повышается уровень калия и развивается метаболический ацидоз. Длительное течение заболевания приводит к дегидратации и развитию гипотонии. У больных может также развиваться нормоцитарная нормохромная анемия, в мазках периферической крови отмечают эозинофилию и лимфоцитоз. Преренальная азотемия, вторичная по отношению к уменьшению ОЦК, отмечается чаще при первичном, а гипогликемия является более типичной находкой при вторичном гипокортицизме. Умеренная гиперкальциемия развивается менее чем у 10% больных. Часто фиксируют незначительное повышение содержания ТТГ (как правило, < 15 мкЕд/мл). Остается неясным, обусловлено ли это повышение ТТГ сопутствующим аутоиммунным заболеванием щитовидной железы, отсутствием подавления ТТГ эндогенными стероидами или развитием эутиреоидного патологического синдрома. Снижение продукции половых гормонов приводит к сексуальным дисфункциям у мужчин и нарушению менструального цикла у женщин. Иногда диагноз гипокортицизма ставится только на основании отклонений сывороточных электролитов, в том числе низкая концентрация Na (<135 мг-экв/л), высокая – K (> 5 мг-экв/л), гипогликемия натощак и высокий уровень BUN(азот мочевины крови).

Наиболее частые лабораторные признаки первичного гипокортицизма

Тест	Результат
Химия крови
сывороточный Na	< 135 mM/l
сывороточный K	> 5 mM/l
соотношение в сыворотке Na:K	< 30:1
глюкоза в плазме натощак	< 2,78 mM/l
BUN (азот мочевины крови)	> 7,1 mM/l
Гематологические показатели
гематокрит	повышен
лейкоциты	низкий
лимфоциты	лимфоцитоз (относительный)
эозинофилы	повышены

Алгоритм лабораторной диагностики
Лабораторное тестирование начинается с определения уровня кортизола и АКТГ плазмы, подтверждающих недостаточность надпочечников. Повышенный АКТГ (≥ 50 pg/mL) в сочетании с низким уровнем кортизола (< 138 nmol/L) подтверждают диагноз, особенно у пациентов, переживших состояние стресса или шока. Низкий уровень АКТГ (< 5 pg/mL) и кортизола позволяет предположить вторичную недостаточность надпочечников. Нормальный уровень АКТГ не может сочетаться с низким уровнем кортизола.
Если уровни АКТГ и кортизола находятся на границе нормы, и есть клинические признаки недостаточности надпочечников, у пациентов, которым предстоит крупное хирургическое вмешательство, проводят АКТГ-стимулирующий тест. При болезни Аддисона, введение экзогенного АКТГ не приводит к повышению уровня кортизола. Если времени для проведения теста недостаточно (срочная операция), пациенту в качестве превентивной меры дают гидрокортизон.
Содержание АКТГ при вторичном гипокортицизме снижено в отличие от первичного. Отмечаются низкие уровни кортизола в крови и свободного кортизола в моче. При вторичном гипокортицизме в первые дни после стимуляции синактеном (синтетический АКТГ) экскреция свободного кортизола может не возрастать, но в последующие 3-5 суток содержание гормона в моче сравнимо с таковыми у здоровых людей после стимуляции.
Следует отметить, что тест, применяемый для дифференциальной диагностики первичного и вторичного гипокортицизма (повышение секреции кортизола и и экскреции 17-оксикортикостероидов после введения препаратов АКТГ), у лиц с вторичным гипокортицизмом информативен только на ранней стадии заболевания. При длительно существующем вторичном гипокортицизме развивается атрофия коры надпочечников и они утрачивают способность увеличивать серецию глюкокортикоидов в ответ на введение синактена.
Для оценки остаточного резерва АКТГ проводят тест с КРГ. В случае вторичного гипокортицизма реакция на КРГ отсутствует. При третичном гипокортицизме тест может быть положительным, но отмечается замедленный ответ АКТГ и кортизола на введение КРГ.
Так как вторичный гипокортицизм обычно сочетается с недостаточностью других эндокринных желез (половых, щитовидной), а также дефицитом СТГ, необходимо проводить исследование гормонов, характеризующих состояние этих органов.

ТЕСТЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ ГИПОКОРТИЦИЗМА

Кратковременный тест с в/в введением синактена
Тест позволяет определить реакцию коры надпочечников на стресс. По уровню кортизола в плазме, определенному через 30 и 60 мин после быстрого внутривенного введения 0,25 мг синактена, растворенного в 5,0 мл физиологического раствора, оценивают состояние функции надпочечников.
Считается, что при нормальной функции коры надпочечников у здоровых людей под влиянием синактена происходит увеличение концентрации кортизола в плазме крови в 2-3 раза (выше 552 нмоль/л). Отсутствие повышения уровня кортизола в ходе данного теста свидетельствует об отсутствии наличных резервов коры надпочечников.
Полученный в результате проведения кратковременного теста с синактеном нормальный подъем содержания кортизола не исключает наличие у этих больных надпочечниковой недостаточности, так как этот тест не выявляет потенциальных резервов.
Наиболее частой клинической ситуацией, при которой не показано проведение тестов с синактеном, является послеоперационный период после нейрохирургического вмешательства на гипофизе, когда эндогенная секреция АКТГ может быть нарушена, а кора надпочечника еще не успела подвергнуться гипо- или атрофии. В этой ситуации целесообразно определение утреннего уровня кортизола, а также проведение инсулинотолерантного теста.

Длительная стимуляция надпочечников (5-дневный тест с синактеном-депо)
Для выявления потенциальных резервов коры надпочечников применяют фармакодинамический тест с длительной стимуляцией надпочечников синактеном-депо, вводимым внутримышечно однократно в дозе 1 мг. Свободный кортизол в суточной моче определяют как до введения препарата, так и в течение 1-го, 3-го и 5-го дней стимуляции коры надпочечников. У здоровых людей содержание свободного кортизола в суточной моче увеличивается в 3-5 раз от исходного уровня. При полном (абсолютном) первичном хроническом гипокортицизме уровень кортизола будет оставаться одинаково низким во все дни, как и до стимуляции. При относительном гипокортицизме исходное содержание свободного кортизола может быть нормальным или сниженным, в 1-й день стимуляции – увеличиваться до уровня здоровых людей. Однако на 3-й день увеличения содержания кортизола не происходит. Таким образом, при сохранении наличных резервов секреции гормонов корой надпочечников имеется отсутствие потенциальных. При вторичном хроническом гипокортицизме, напротив, в первый день стимуляции синактеном-депо может не произойти увеличения содержания свободного кортизола в суточной моче, а в последующие 3-е и 5-е сутки – достигает нормальных значений.

Инсулинотолерантный тест (ИТТ)
ИТТ позволяет исследовать интегративную целостность сразу всей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Гипогликемический стресс является сильным непрямым стимулятором секреции кортизола, которая опосредуется через активацию гипоталамических центров и кортикотропной функции гипофиза.
До внутривенного введения инсулина короткого действия в дозе 0,1-0,15 ед/кг массы тела и после его введения через 20, 30, 45, 60 и 90 мин производят забор венозной крови и в каждом образце определяют уровень кортизола и глюкозы. Если за этот период не происходит снижения уровня глюкозы в сыворотке по меньшей мере на 50%, до величин ниже 2.2 ммоль/л, пробу следует повторить. Как и в тесте с синактеном, в ИТТ наиболее важным показателем является не прирост уровня кортизола от базального, а его пиковый уровень, более адекватно отражающий резервные функциональные способности гипоталамо-гипофизарно-надпо-чечниковой системы. После воспроизведения гипогликемии максимум концентрации кортизола в плазме должен превышать 552 нмоль/л. ИТТ считается чувствительным тестом, исследующим функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, особенно в выявлении кортикотропных резервов гипофиза у пациентов, имеющих риск развития вторичного хронического гипокортицизма.
Основным недостатком ИТТ является его потенциальная опасность из-за развития при имеющейся надпочечниковой недостаточности тяжелых гипогликемии, сопровождающихся сосудистым коллапсом, что может привести к аддисоническому кризу. Пожилым пациентам, а также лицам с сердечно-сосудистой патологией ИТТ противопоказан.

Testul de scurtă durată cu introducerea Sinactenului reflectă reacţia scoarţei suprarenalelor la stres. După administrare în bolus a 0,25 mg de Sinacten, dizolvate în 5 ml de ser fiziologic, la distanţă de 30 şi 60 de minute se evaluează funcţia suprarenalelor.

Se consideră că în caz de funcţie normală a scoarţei suprarenalelor, la adulţii sănătoşi sub influenţa Sinactenului concentraţia cortizolului creşte de 2-3 ori, ridicându-se peste 552 nmol/l.