Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит (РА) – воспалительное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным хроническим эрозивным артритом (синовитом) периферических суставов и системным воспалительным поражением внутренних органов. Распространенность РА среди взрослого населения составляет 0,5-2% (у женщин 65 лет – около 5%). Женщины заболевают чаще мужчин в 2-3 раза. Этиология РА неизвестна, поэтому первичную профилактику не проводят.
Пациент попадает к ревматологу в среднем на 21 месяце болезни, до этого он обращается к врачам других специальностей. К этому моменту у 60% пациентов развиваются необратимые повреждения суставов, т.е. лучшее время для терапии упущено. Диагностика осложняется тем, что на ранних стадиях клинические признаки неспецифичны: слабость, усталость, апатия, депрессия, ночное потоотделение, повышенная чувствительность к изменениям погоды, утренняя скованность и боль в суставах, напряженность в мышцах. Ранняя диагностика РA и немедленное начало соответствующего лечения очень важны для предупреждения полного повреждения сустава. Тем более, что иммунологические нарушения могут выявляться за несколько месяцев или лет до развития клинических симптомов.

Классификация
На основании наличия ревматоидного фактора в крови различают: серопозитивный и серонегативный РА. Варианты активности РА (в настоящее время о необходимости их использования ведут дискуссии; вместо критериев активности 1979 г. предлагают применять различные индексы, либо совокупность симптомов.

Лёгкий вариант (степень активности I) характеризуется артралгиями, припухлостью и болезненностью менее 5 суставов, внесуставных проявлений нет. Ревматоидный фактор в крови отсутствует или содержится в низких титрах, концентрация CРБ и СОЭ в норме или умеренно повышены. Рентгенологических изменений в мелких суставах кистей и стоп не обнаруживают.
Умеренно тяжёлый вариант (степень активности II) проявляется артритом 6-20 суставов, отсутствием внесуставных проявлений, высоким титром ревматоидного фактора, стойким увеличением СОЭ и концентрации CРБ, остеопенией, умеренным сужением суставных щелей и небольшими единичными эрозиями при рентгенологическом исследовании мелких суставов кистей и стоп.
При тяжёлом варианте (степень активности III) поражаются более 20 суставов, быстро развиваются нарушения функций суставов. Отмечают стойкое, значительное увеличение СОЭ и концентрации CРБ, анемию, гипоальбуминемию, высокие титры ревматоидного фактора. Беспокоят внесуставные проявления.

Функциональные классы

I – полная сохранность выполнения нормальной ежедневной нагрузки без ограничения;
II – адекватная сохранность выполнения нормальной ежедневной нагрузки (несмотря на определённые трудности);
III – ограниченная возможность выполнения нормальной ежедневной нагрузки;
IV – полная потеря возможности выполнения нормальной ежедневной нагрузки.

Рентгенологические стадии

I – околосуставной остеопороз
IIA– изменения, характерные для стадии I + сужение суставных щелей
IIB– изменения, характерные для стадии IIA + немногочисленные (до 5) костные эрозии
III– изменения, характерные для стадии IIB + множественные (более 5) костные эрозии, подвывихи в суставах
IV– изменения, характерные для стадии III + костный анкилоз.

Диагностические критерии ревматоидного артрита (критерии Американской ревматологической ассоциации (1987 г.).

Утренняя скованность в области суставов или околосуставных тканей, сохраняющаяся на протяжении не менее 1 ч.
Артрит 3 или более суставов: припухание или выпот, установленные врачом, по крайней мере в 3 суставах. Возможно поражение 14 суставов (с обеих сторон): пястно-фаланговых, проксимальных межфаланговых, суставов запястья, локтевых, голеностопных.
Артрит суставов кистей: припухлость, по крайней мере одной из следующих групп суставов: запястья, пястно-фаланговых и проксимальных межфаланговых.
Симметричный артрит: сходное, однако без абсолютной симметрии, двустороннее поражение суставов (пястно-фаланговых, проксимальных межфаланговых, плюснефаланговых).
Ревматоидные узелки: подкожные узелки (установленные врачом), локализующиеся преимущественно на выступающих участках тела, разгибательных поверхностях или в околосуставных областях.
Обнаружение повышенных титров ревматоидного фактора в крови любым методом.
Рентгенологические изменения, типичные для РА: эрозии или околосуставной остеопороз в суставах кистей и стоп, наиболее выраженные в клинически поражённых суставах.

NB! Диагноз РА выставляют при наличии 4 и более критериев (при этом критерии с первого по четвёртый должны сохраняться, по крайней мере, в течение 6 нед). Чувствительность критериев составляет 91-94%, а специфичность – 89%.

Цели лабораторного исследования

подтверждение диагноза
исключение других заболеваний
оценка активности заболевания, прогноза, эффективности терапии
выявление осложнений (как самого заболевания, так и побочных эффектов проводимой терапии)

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЛАБОРАТОРНЫХ ТЕСТОВ
Общий анализ крови

Лейкоцитоз/тромбоцитоз/эозинофилия – тяжелое течение РА с внесуставными (системными) проявлениями; сочетаются с высокими титрами РФ; могут быть связаны с лечением ГК (глюкокортикоиды).
Нейтропения – исключить синдром Фелти.
Анемия – воспалительная активность заболевания (гемоглобин <130г/л у мужчин, <120 г/л – у женщин). Кроме того, необходимо исключить желудочное или кишечное кровотечение.
Увеличение СОЭ и СРБ – дифференциальная диагностика РА с невоспалительными заболеваниями суставов; оценка активности воспаления, эффективности терапии; прогнозирование риска прогрессирования деструкции суставов.

Общий анализ мочи
Лейкоцитурия, протеинурия, цилиндрурия – выявление осложнений со стороны почек.

Биохимические исследования

Снижение коцентрации альбумина может быть связано с воспалительной активностью заболевания – приводит к увеличению риска побочных эффектов ГК (глюкокортикоиды) и БПВП (базисные противовоспалительные препараты).
Увеличение концентрации креатинина может быть связано с нефротоксичностью НПВП и БПВП (циклоспорин) – фактор риска побочных эффектов БПВП.
Увеличение уровня печеночных ферментов может быть связано с воспалительной активностью заболевания, гепатотоксичностью НПВП и БПВП; поражением печени, связанным с гепатитами В и С.
Гипергликемия – терапия ГК (глюкокортикоиды).
Дислипидемия – терапия ГК, воспалительная активность заболевания (снижение ОХС, ХС-ЛПВП).

Иммунологическое исследование
Увеличение титров RF (ревматоидный фактор ) выявляют у 50-90% больных. Характерна низкая чувствительность и специфичность в ранней стадии РА (50%) и у лиц пожилого возраста. Высокие титры в дебюте заболевания кореллируют с тяжестью, прогрессированием деструкции суставов и развитием системных проявлений. Динамика титров не отражает эффективности терапии. IgA RF часто обнаруживают при РА с полиартикулярным вариантом начала заболевания и внесуставными проявлениями, при IgA-нефропатии, СШ, пурпуре Шенляйна-Геноха и инфекционном эндокардите.

NB! Высокое содержание IgA RF может быть предиктором отсутствия положительного клинического эффекта при использовании ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНОα)

Следует иметь в виду, что РФ обнаруживается также при СШ, ССД, ДМ, гиперглобулинемиях, болезнях легких, В-клеточных лимфопролиферативных заболеваниях, злокачественных новообразованиях, первичном билиарном циррозе и у пожилых людей. Более 30% пациентов с системной красной волчанкой, не имеющих признаки РА, РФ-позитивны.

Источник: Arthritis Research&Therapy 2008, 10:R142

Аутоантитела к цитруллин-содержащему пептиду АССР
Выявление аутоантител к ССР является оптимальным лабораторным тестом для диагностики РА. Метод основан на определении антител в сыворотке против синтетического циклического пептида, содержащего модифицированные аргининовые остатки. Тест полезен для диагностики серонегативного РА (частота обнаружения АCCP – 34-69%), дифференциальной диагностики РА с другими СЗСТ, а также для прогнозирования тяжелого эрозивного повреждения суставов (ДС – 57-82%, ДЧ – 67-78%, ПЦПР – 63-88%, ПЦОР – 58-90%). У ССР — положительных пациентов отмечается большая степень повреждения хряща по сравнению с отрицательными по данным аутоантителам пациентами. Прогностическая ценность АCCP в отношении развития выраженной суставной деструкции у больных РА значительно возрастает пр совместном определении данного маркера с “shared epitope” SE HLA DRB1*0101,0104,0404. АТ к CCP служат важным предиктивным маркером РА у здоровых лиц (ОР:15,9) и у больных с ранним недифференцированным артритом (ОР:37,8). Прогностическая ценность метода возрастает, если его используют в комбинации с RF.

NB! До настоящего времени комбинация ACCP + РФ была лучшим выбором в диагностике РА

Аутоантитела к модифицированному цитруллинированному виментину MCV
Виментин (MCV) – белок цитоскелета различных типов клеток, таких как клетки мезенхимы и эндотелия, фибробласты, остеоциты. Присутствует в синовиальной жидкости. При воспалении цитруллинируется. Высокие концентрации MCV находят в моноцитах и активированных макрофагах. Определение аутоАТ к MCV превосходит по прогностической значимости комбинацию АCCP + RF. По титру аутоАТ к MCV можно судить о стадии развития РА. АCCP не позволяют в должной мере стратифицировать степень заболевания, хотя это мнение разделяют не все исследователи.

Клиническая чувствительность, специфичность и предсказательная ценность определения аутоантител в диагностике РА

	ДЧ	ДС	ПЦПР	ПЦОР
Ревматоидный артрит (ранний)
АССР	39-71%,	93-99%	78-96%	66-81%
MCV	57-67%	71-92%	90%	65%
Ревматоидный артрит
ACCP	49-91%	73-99%	87%	86%
MCV	69-82%	89-98%

ДЧ – диагностическая чувствительность
ДС – диагностическая специфичность
ПЦПР – предсказательная ценность положительного результата
ПЦОР – предсказательная ценность отрицательного результата

Источник: K. EGERER, H. BANG, A. GAULIARD, K. LTHKE, E. FEIST, E.P. RUDOLPH, W. BERG, G.-R.BURMESTER.

Около половины RF-негативных пациентов выявляются с помощью аутоАТ к MCV. Комбинация аутоАТ к MCV с RF увеличивает чувствительность почти до 100%. Повышенная концентрация аутоАТ против цитруллинированного виментина высокоспецифична для пациентов с РА и значительно коррелирует с активностью болезни; их определение полезно для прогноза развития РА. Обнаружение аутоАТ к MCV ассоциируется с развитием тяжелого деструктивного поражения суставов. Очень часто аутоАТ к MCV выявляются за несколько лет до появления первых клинических признаков РА. Ранняя диагностика с помощью аутоАТ к MCV открывает “окно возможностей”, при этом терапия на ранних стадиях будет менее агрессивной и более щадящей (меньше побочных эффектов).

NB! Наибольшую диагностическую ценность представляет совместное определение RF, ACCP, аутоАТ к MCV

Иммуногенетическое исследование
HLA-DR4 (аллели DRB1*0401 и DRB1*0404) – маркер более тяжелого течения РА и неблагоприятного прогноза. Характерная особенность этих аллелей – наличие общего эпитопа.

Вирусологическое исследование
При выявлении маркеров вирусного гепатита В, С и ВИЧ следует избегать назначения гепатотоксичных лекарств, с осторожностью применять ГИБП (генно-инженерные биологические препараты).

Исследование синовиальной жидкости
Имеет вспомогательное значение в дифференциальной диагностике РА с другими заболеваниями суставов. Обнаруживают снижение вязкости, рыхлый муциновый сгусток, лейкоцитоз (более 6×10⁹/л), нейтрофилёз (25-90%).