Е.А. Ушкалова, И.М. Шугурова

Москва

Фармакогенетика — относительно новая наука, которая в настоящее время рассматривается в качестве практического инструмента, позволяющего предсказать эффект лекарственного средства у конкретного пациента и подобрать индивидуальную эффективную и безопасную дозу препарата. Впервые энзиматические отличия, приводящие к развитию нежелательных и неблагоприятных эффектов при применении некоторых лекарственных средств, были обнаружены в 1950 году. В частности, во время Корейской войны было установлено, что примерно у 10% военнослужащих африканского происхождения наблюдалась анемия на фоне приема определенных противомалярийных препаратов, тогда как у белых солдат этот побочный эффект практически отсутствовал . Исследования показали, что анемия являлась следствием генетически детерминированной недостаточности фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Впоследствии генный полиморфизм был выявлен и для ряда других ферментов, включая изоферменты системы цитохрома P450. Так, была показана разная скорость сероселективного гидроксилирования S-мефенитоина, проходящего с участием CYP2C19. В зависимости от скорости метаболизма были выделены 2 основные группы населения: быстрые (интенсивные) инактиваторы и медленные (слабые) инактиваторы. Медленные инактиваторы, в свою очередь, cоотносятся с тремя различными генотипами (m1/m1, m2/m2 или m1/m2), а быстрые инактиваторы быть либо гомозиготными либо гетерозиготными [4]. Иногда гетерозиготных инактиваторов выделяют в отдельную группу и называют промежуточными инактиваторами .

CYP2C19 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме ингибиторов протонной помпы (ИПП), в связи с чем, изучение его генного полиморфизма привлекло внимание исследователей в плане эффективности и безопасности применения данной фармакологической группы, и разработки практических рекомендаций по выбору конкретного препарата для конкретного больного.

ИПП — самые мощные антисекреторные средства, широко используемые для эрадикационной антихеликобактерной терапии, лечения язвенной и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), синдромов Берретта (пептическая язва нижней трети пищевода) и Золингер-Эллисона. Первый препарат этой фармакологической группы — омепразол, появился на фармацевтическом рынке около двух десятилетий назад. Вслед за ним в медицинскую практику были внедрены лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол. Все ИПП являются производными бензимидазола и обладают сходными фармакологическими свойствами. Особенности фармакокинетики, в т.ч. метаболизма, обусловлены химическими отличиями в боковых цепях.

Все ИПП подвергаются интенсивному метаболизму в печени преимущественно под влиянием изофермента CYP2C19. Наряду с CYP2C19, в их метаболизме принимают участие и другие изоферменты, в частности, CYP3A4. Сродство омепразола к CYP3A4 в 10 раз ниже, чем к CYP2C19, поэтому биотрансформацию под влиянием CYP3A4 рассматривают в качестве альтернативного метаболического пути, приобретающего практическое значение при создании высоких концентраций ИПП в организме. Меньшее сродство к CYP2C19 и CYP3A4 по сравнению с другими ИПП, имеет пантопразол. Он трансформируется, в основном, под влиянием сульфотрансферазы — фермента, не относящегося к системе цитохрома Р450. Недавно выявлено участие и других изоферментов в метаболизме ИПП. Например, показано, что омепразол является слабым, а лансопразол сильным ингибитором CYP2D6. Оба препарата также взаимодействуют с CYP2C9.

Знание путей метаболического превращения различных ингибиторов ИПП крайне важно с точки зрения лекарственных взаимодействий. Конкуренция за изоферменты цитохрома Р450, участвующие в метаболических превращениях лекарственных средств разных фармакологических групп, может приводить к ослаблению или усилению действия ИПП и являться причиной неэффективности лечения или проявления токсических реакций. Эпидемиологические исследования показывают, что пациенты, принимающие ИПП, часто страдают сопутствующими заболеваниями и получают сопутствующую фармакотерапию, поэтому вероятность клинически значимых лекарственных взаимодействий ИПП весьма высока. Так, в эпидемиологическом исследовании, охватившем 360 лечебных учреждений Великобритании, среди 5453 пациентов, получающих лекарственные средства для лечения ГЭРБ, 20,1% страдали артериальной гипертензией, 16,8% — артритом, 13,6% — ИБС, 10% — хроническим обструктивным заболеванием легких и 8,8% — психическими расстройствами. В германском эпидемиологическом исследовании на 1,44 млн. пациентов, страдающих ГЭРБ, приходилось 18,8 млн. лекарственных назначений.

Наибольшая вероятность развития клинически значимых лекарственных взаимодействий ИПП существует при их одновременном применении с лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием CYP2C19. К ним относятся производные бензодиазепина, трициклические антидепрессанты, фенитоин, фенобарбитал, индометацин, варфарин и некоторые другие препараты. В частности, описано угнетение под влиянием омепразола метаболизма диазепама, фенитоина и кларитромицина. Последнее взаимодействие является уникальным и имеет важное практическое значение. Взаимное угнетение метаболизма приводит к повышению концентраций омепразола и кларитромицина в крови и, возможно, усилению антихеликобактерного эффекта.

При назначении ИПП также следует помнить, что количество изоферментов цитохрома P450 и их соотношение могут меняться у пациентов с заболеваниями печени. Например, при циррозе печени обычно снижается количество CYP1A2 и CYP2E1, при гепатоцеллюлярной карциноме — CYP3A. Количество CYP2C при гепатоцеллюлярной карциноме, напротив, имеет тенденцию к повышению. Изменение активности CYP2C19 показано у лиц пожилого возраста.

Активность CYP2C19 в значительной степени определяется этнической принадлежностью. У гена CYP2C19 имеется 8 аллелей, большинство из которых (CYP2C19*3, *4, *5, *6, *7 и *8) редко определяются у лиц европеоидной и негроидной рас. Напротив, в Азии, прежде всего среди японцев и китайцев, распространены аллели CYP2C19*2 (m1 мутация) и CYP2C19 *3 (m2 мутация). Аллель CYP2C19*3 обусловливает большую распространенность медленных инактиваторов в данной этнической подгруппе по сравнению с другими. Среди азиатского населения медленными инактиваторами являются примерно 13-23%, в то время как среди белого населения и афроамериканцев — около 1-6%.
У быстрых инактиваторов приблизительно 80% принятой дозы омепразола, лансопразола и, возможно, эзомепразола, метаболизируется под влиянием CYP2C19. У медленных инактиваторов, вследствие недостаточной активности CYP2C19, концентрации ИПП могут превышать таковые у быстрых инактиваторов в 5 раз. Метаболизм препаратов у медленных инактиваторов происходит преимущественно альтернативным путем с участием CYP3A.

Таким образом, в зависимости от генетически детерминированного типа метаболизма фармакокинетика ИПП и их концентрации в крови могут значительно варьировать у разных больных. Клинические исходы лечения у пациентов с разной скоростью инактивации ИПП изучены еще недостаточно хорошо. Количество проспективных рандомизированных исследований, специально посвященных изучению этой проблемы, ограничено. Причем практически во всех исследованиях изучалось влияние ИПП на частоту эрадикации Helicobacter pylori при их применении в составе схем антихеликобактерной терапии. Результаты основных исследований суммированы в таблице. Исследования объединены в группы в соответствии с уровнями доказательности, принятыми U.S. Preventive Services Task Force: уровень I — проспективные рандомизированные контролируемые исследования; уровень II-1 — хорошо спланированные контролируемые исследования без рандомизации; уровень II-2 — преимущественно многоцентровые хорошо спланированные когортные исследования или исследования типа случай-контроль; уровень III — мнение уважаемых, авторитетных специалистов, основанное на клиническом опыте, описательные исследования, сообщения об отдельных случаях, заключения экспертных комиссий.

В систематическом обзоре, где были проанализированы результаты данных исследований, получены противоречивые результаты относительно взаимосвязи генетического полиморфизма CYP2C19 и клинических исходов при применении ИПП. Во многом это можно объяснить методологическими недостатками. Во-первых, в обзор были включены исследования с разными уровнями доказательности, причем только четыре из них отвечали критериям высшего (I) уровня. Во-вторых, во всех исследованиях участвовало относительно небольшое число пациентов, представляющих гомогенную группу (японцы), что, с одной стороны, затрудняет получение достоверных данных, а с другой — осложняет экстраполяцию результатов на иные группы населения. Более того, в связи с ограниченным числом пациентов не исключено, что в разных исследованиях принимали участие одни и те же лица. Недостатком исследований было и значительное преобладание участников мужского пола (68-98%). Лишь в 2 из них мужчины и женщины были представлены примерно в равном соотношении. В-третьих, при статистической обработке результатов большинства исследований наблюдались серьезные недочеты.

Следует обратить внимание, что в 3 относительно небольших исследованиях, относящихся к уровню доказательности I, не удалось показать статистических различий в эрадикации H. pylori у пациентов с разной интенсивностью метаболизма, тогда как в четвертом исследовании, включавшем большее количество пациентов (n=261), статистическое различие было достигнуто.

Однако понятия статистически и клинически значимых различий не всегда совпадают. Согласно рекомендациям Американской коллегии гастроэнтерологии (American College of Gastroenterology), разумным целевым уровнем эрадикации H. pylori следует считать 80-90%. Учитывая огромное число пациентов, ежегодно получающих антихеликобактерную терапию, 10% различие в частоте эрадикации можно рассматривать как клинически значимое. Таким образом, наблюдавшиеся в выше приведенных исследованиях различия в частоте излечения (9-71%) между быстрыми, промежуточными и медленными инактиваторами, хотя и не достигали статистической значимости, могли быть на самом деле клинически значимыми.

Различные схемы лечения, применявшиеся в разных исследованиях, затрудняют сравнение частоты эрадикации H. pylori у пациентов с разным типом метаболизма и мешают разрабатывать клинические рекомендации. 3 исследовательские группы высказали предположение, что у медленных инактиваторов для эрадикации возбудителя достаточна двойная схема, включающая омепразолол и амоксициллин. Одной из этих групп также удалось достичь излечения быстрого инактиватора, рефрактерного к стандартным дозам препаратов, с помощью схемы двойной терапии с повышенными дозами компонентов (омепразол 120 мг/сут, амоксициллин 2250 мг/сут). В другом большом исследовании также понадобились более высокие дозы лекарственных средств (лансопразол 120 мг/сут и амоксициллин 2000 мг/сут в течение 2 недель) для эрадикации H. pylori у быстрых инактиваторов. Еще одна группа исследователей пришла к заключению о необходимости применения у быстрых инактиваторов схем тройной антихеликобактерной терапии. Однако следует отметить, что продолжительность курса лечения в большинстве приведенных исследований составляла 7 дней. Возможно, что при удлинении срока терапии до 2 недель частота эрадикации возбудителя могла значительно увеличиться и в случае применения двойных схем.

Все режимы тройной эрадикационной терапии включали кларитромицин. Как уже указывалось выше, этот антибиотик вступает в благоприятные лекарственные взаимодействия с ИПП. В одном из фармакокинетических исследований было показано значительное увеличение площади под кривой «концентрация-время» при одновременном применении омепразола с кларитромицином, причем данный эффект наблюдался у быстрых, промежуточных и медленных инактиваторов. К сожалению, терапевтическое значение этого взаимодействия не изучалось.

Противоречивые результаты получены в клинических исследованиях, где применялись схемы эрадикации с рабепразолом. В 3 исследованиях, использовавших тройные схемы, не удалось показать влияния генетического полиморфизма на частоту излечения. Напротив, в исследовании, в котором применялась двойная терапия, ее эффективность зависела от генотипического статуса CYP2C19. Отсутствие при применении рабепразола более высокой частоты эрадикации H. pylori в группе медленных инактиваторов стало большой неожиданностью, так как этот ИПП в меньшей степени зависим от метаболических превращений с участием CYP2C19, чем омепразол. Авторы одного из исследований с рабепразолом предполагают, что эффекты генетического полиморфизма CYP2C19 могли быть снивелированы участием большого числа курящих пациентов, у которых индукцию ферментов цитохрома Р450 вызывал сигаретный дым. Кроме того, дозы рабепразола, использованные в данном исследовании (20 мг/сут), могли оказаться субтерапевтическими. Такое предположение основывается на данных о частоте эрадикации H. pylori у медленных инактиваторов под влиянием рабепразола и омепразола: излечение достоверно чаще наблюдалось в группе, получавшей омепразол (83% против 73%).

В другом исследовании при применении схем лечения, содержащих рабепразол, было продемонстрировано 10% различие в частоте эрадикации возбудителя у быстрых и медленных инактиваторов. Авторы не приводят статистического анализа, но утверждают, что это различие было недостоверным. Более высокая частота излечения в группе быстрых инактиваторов могла объясняться в данном исследовании высокой дозой кларитромицина (800 мг/сут).

В то же время, результаты одного из последних исследований (n = 145), в котором сравнивалась эффективность 7-дневных режимов тройной терапии, включавшей амоксициллин (1000 мг/сут) и кларитромицин (400 мг 2 раза в день) в сочетании с рабепразолом (10 или 20 мг 2 раза в день) или лансопразолом (30 мг в день), позволяют предположить, что частота эрадикации H. pylori зависит не от генетического полиморфизма, а от степени чувствительности возбудителя к кларитромицину. Вывод о зависимости эффективности эрадикационной терапии от чувствительности H. pylori к кларитромицину был сделан и в другом недавно завершившемся исследовании, в котором участвовали 187 пациентов с язвенной болезнью. В нем сравнивалась эффективность 7-дневной схемы эрадикационной терапии, включавшей рабепразол (10 мг 2 раза в день), амоксициллин (750 мг 2 раза в день) и кларитромицин (400 мг 2 раза в день), с аналогичной схемой, содержащей лансопразол (30 мг 2 раза в день), у лиц с разным генотипом метаболизма CYP2C19. У быстрых инактиваторов прослеживалась тенденция к более высокой эффективности схемы, содержащей рабепразол, по сравнению со схемой, включавшей лансопразол. Частота эрадикации H. pylori составила соответственно 89% и 78% (P = 0,079726).

Еще в одном исследовании, продолжавшемся в течение 2 недель, при применении схемы с рабепразолом (20 мг/сут) наблюдалось различие в частоте излечения между быстрыми, промежуточными и медленными инактиваторами. Возможно, что обнаружение этого различия было обусловлено большей продолжительностью исследования по сравнению с большинством других (14 дней против 7 дней).

Во всех проведенных до настоящего времени исследованиях, касающихся изучения генетического полиморфизма, изучались 3 ИПП — омепразол, рабепразол и лансопразол. Абсолютно неизученными в данном отношении остаются эзомепразол и пантопразол. Предполагали, что эзомепразол, являющийся изомером омепразола, должен вести себя аналогично последнему. Однако в недавнем исследовании показано, что омепразол при введении внутрь в дозе 20 мг проявляет стереоселективную фармакокинетику у быстрых и медленных инактиваторов [34]. Клиренс S-омепразола составил 1,44±0.80 л/час/кг у быстрых инактиваторов и 0,13±0,05 л/час/кг у медленных, клиренс R-омепразола — соответственно 1,04±0,54 л/час/кг и 0,22±0,08 л/час/кг. Таким образом, было показано, что метаболические различия существуют не только между разными препаратами, но и между стереоизомерами одного и того же ИПП.

Фармакогенетические исследования могут дать ответ на многие важные практические вопросы и помочь разработать клинические рекомендации по рациональному применению ИПП у больных с разными заболеваниями и различными генотипами метаболизма. Высказывается мнение о том, что проведение фармакогенетического анализа перед назначением ИПП может быть затратно-эффективной процедурой, по крайней мере, у азиатских пациентов. По подсчетам, сделанным в США, генотипирование CYP2C19 может сохранить примерно $5000 на каждые 100 протестированных азиатов. Однако до внедрения фармакогенетического анализа в широкую медицинскую практику следует решить достаточно много вопросов. В первую очередь, необходимы дальнейшие целенаправленные, хорошо спланированные исследования в этой области с включением большого числа пациентов неодинаковой расовой принадлежности, разного пола и возраста. При планировании этих исследований следует предусматривать мониторинг концентраций ИПП в крови, что не было сделано ни в одном из вышеприведенных исследований. Учитывая значение CYP3A4 в метаболизме не только ИПП, но и большого круга препаратов других фармакологических групп, в будущих исследованиях необходимо изучать и его генетический полиморфизм, а, возможно, и полиморфизм других изоферментов системы цитохрома P450. Эти исследования могут способствовать безопасности применения ИПП и, особенно, их выбора у пациентов, получающих сопутствующую лекарственную терапию. Возможно, что внедрение генетического тестирования сыграет определенную роль и в профилактике антибиотикорезистентности, так как поможет отбирать пациентов, которым для эрадикации H. pylori достаточно двойной антихеликобактерной терапии, включающей один антибиотик вместо двух.

Внедрение результатов фармакогенетических исследований в практику требует разработки быстрых, точных и затратно-эффективных тестов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Leathart JB, London SJ, Steward A, et al. CYP2D6 phenotype-genotype relationships in African-Americans and Caucasians in Los Angeles. Pharmacogenetics 1998;8:529-41.
2. Mahgoub A, Idle JR, Dring LG, et al. Polymorphic hydroxylation of debrisoquine in man. Lancet 1977;2:584-6.
3. Lasker JM, Wester MR, Aramsombatdee E, et al. Characterization of CYP2C19 and CYP2C9 from human liver: respective roles inicrosomal tolbutamide, S-mephenytoin, and omeprazole hydroxylations. Arch Biochem Biophys 1998;353:16-28.
4. Bertilsson L. Geographical/interracial differences in polymorphic drug oxidation: current state of knowledge of cytochromes P450 (CYP) 2D6 and 2C19. Clin Pharmacokinet 1995;29:192-209.
5. Furata T, Ohashi K, Kamata T, et al. Effect of genetic differences in omeprazole metabolism on cure rates for Helicobacter pylori infection and peptic ulcer. Ann Intern Med 1998;129:1027-30.
6. Andersson T. Pharmacokinetics, metabolism and interactions of acid pump inhibitors: focus on omeprazole, lansoprazole and pantoprazole. Clin Pharmacokinet 1996;31:9-28.
7. Meyer UA. Metabolic interactions of the proton-pump inhibitors lansoprazole, omeprazole and pantoprazole with other drugs. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8:S21-5.
8. Egan LJ, Murray JA. New perspectives in gastric acid suppression: genetic polymorphisms predict the efficacy of proton pump inhibitors. Dig Dis 2000;18:58-63.
9. Huber R, Hartmann M, Bliesath H, et al. Pharmacokinetics of pantoprazole in man. Int J Clin Pharmacol Therapeut 1996;34:185-94.
10. Ko J-W, Sukhova N, Thacker D, et al. Evaluation of omeprazole and lansoprazole as inhibitors of cytochrome P450 isoforms. Drug Metabol Dispos 1997;25:7.
11. Grass U. Drug interactions with proton pump inhibitors. Der Kassenarzt 43, 2000, p. 32-39.
12. Gugler R, Jensen JC. Omeprazole inhibits oxidative drug metabolism. Studies with diazepam and phenytoin in vivo and 7-ethoxycoumarin in vitro. Gastroenterology 1985 89:1235-41.
13. Andersson T, Andren K, Cederberg C, et al. Effect of omeprazole and cimetidine on plasma diazepam levels. Eur J Clin Pharmacol 1990;39:51-4.
14. Gustavson LE, Kaiser JF, Edmonds AL, et al. Effect of omeprazole on concentrations of clarithromycin in plasma and gastric tissue at steady state. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:2078-83.
15. Proton pump inhibitors. In: Olin BR ed. Drug Facts and Comparisons. St. Louis: Facts and Comparisons, Inc. 1999:305k-r.
16. Ma MK, Woo MH, Mcleod HL. Genetic Basis of Drug Metabolism. Am J Health Syst Pharm 2002;59:2061-9.
17. Wedlund PJ. The CYP2C19 enzyme polymorphism. Pharmacology 2000;61:174-83.
18. Desta Z, Zhao X, Shin JG, Flockhart DA. Clinical significance of the cytochrome P450 2C19 genetic polymorphism. Clin Pharmacokinet 2002;41:913-58.
19. U.S. Preventive Services Task Force. Guide to clinical preventive services: report of the U.S. Preventive Services Task Force, 2nd ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996:861-2.
20. Chong EB, Ensom MH. Pharmacogenetics of the Proton Pump Inhibitors: A Systematic Review. Pharmacotherapy 2003;23:460-71.
21. Miyoshi M, Mizuno M, Ishiki K, et al. A randomized open trial for comparison of proton pump inhibitors, omeprazole versus rabeprazole, in dual therapy for Helicobacter pylori infection in relation to CYP2C19 genetic polymorphism. J Gastroenterol Hepatol 2001;16:732-8.
22. Hokari K, Sugiyama T, Kato M, et al. Efficacy of triple therapy with rabeprazole for Helicobacter pylori infection and CYP2C19 genetic polymorphism. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:1479-84.
23. Dojo M, Azuma T, Saito T, et al. Effects of CYP2C19 gene polymorphism on cure rates for Helicobacter pylori infection by triple therapy with proton pump inhibitor (omeprazole or rabeprazole), amoxycillin and clarithromycin in Japan. Dig Liver Dis 2001;33:671-5.
24. Furata T, Shirai N, Takashima M, et al. Effect of genotypic differences in CYP2C19 on cure rates for Helicobacter pylori infection by triple therapy with a proton pump inhibitor, amoxicillin, and clarithromycin. Clin Pharmacol Ther 2001;69:158-68.
25. Tanigawara Y, Aoyama N, Kita T, et al. CYP2C19 genotype-related efficacy of omeprazole for the treatment of infection caused by Helicobacter pylori. Clin Pharmacol Ther 1999;66:528-34.
26. Furata T, Shirai N, Takashima M, et al. Effects of genotypic differences in CYP2C19 status on cure rates for Helicobacter pylori infection by dual therapy with rabeprazole plus amoxicillin. Pharmacogenetics 2001;11:341-8.
27. Miwa H, Misawa H, Yamada T, et al. Clarithromycin resistance, but not CYP2C19 polymorphism, has a major impact on treatment success in 7-day treatment regimen for cure of H. pylori infection: a multiple logistic regression analysis. Dig Dis Sci 2001;46:2445-50.
28. Aoyama N, Tanigawara Y, Kita T, et al. Sufficient effect of 1-week omeprazole and amoxicillin dual treatment for Helicobacter pylori eradication in cytochrome P450 2C19 poor metabolizers. J Gastroenterol 1999;34:80-3.
29. Furata T, Takashima M, Shirai N, et al. Cure of refractory duodenal ulcer and infection caused by Helicobacter pylori by high doses of omeprazole and amoxicillin in a homozygous CYP2C19 extensive metabolizer patient. Clin Pharmacol Ther 2000;67:684-9.