J.C. KASKI – Лондон, Великобритания
Международные рекомендации считают неоправданным назначение гормональной заместительной терапии (ГЗТ) для уменьшения риска сердечно-сосудистой патологии женщинам в постменопаузе вне зависимости от имеющейся у них кардиоваскулярной патологии1. Это мнение основано на результатах крупных рандомизированных клинических исследований, хотя ранее в обсервационных работах было отмечено благоприятное влияние ГЗТ на сердечно-сосудистый риск.
Как результат, ГЗТ не применяется для снижения сердечно-сосудистого риска ни при первичной, ни при вторичной профилактике. Остается открытым вопрос – является ли это следствием действия женских половых гормонов? Ниже дано возможное объяснение этому факту, включающее в себя проблему, почему прогестерон отнесен к категории прогестинов (прогестагенов). Сведений о сердечно-сосудистых эффектах прогестерона очень мало, по сравнению с аналогичными данными в отношении эстрогенов и синтетического прогестина медроксипрогестерона ацетата (МПА). Содержание данной статьи во многом базируется на обзоре Hermesmeyer et al.2
Различия в сердечно-сосудистых эффектах между эстрогенами, прогестинами и прогестероном
Эстроген и МПА часто используются в комбинации для ГЗТ. В своей обзорной статье Hermsmeyer et al2 подчеркнули семантическое сходство, ведущее к противоречиям при назначении прогестинов женщинам в постменопаузе для профилактики сердечно-сосудистой патологии. Эти противоречия во многом объясняются сходством в произношении между «прогестероном» и «прогестинами». Существует только один, натуральный прогестерон, а также целый класс веществ, называемых «прогестинами». При этом «прогестинов» много, а «прогестерон» только один2.
Хотя известно много клинических исследований, называемых «прогестероновыми исследованиями», их следует скорее называть «прогестиновыми», так как физиологический прогестерон в них не изучался2. Сердечно-сосудистые эффекты прогестерона хорошо известны, что не скажешь о синтетических прогестинах, таких как МПА. Различные прогестины обладают разным кардиоваскулярным действием4, нередко прямо противоположным друг другу. Например, тогда как МПА и прогестерон обладают схожим антипролиферативным прогестагенным влиянием на эндометрий, их действие на сердечно-сосудистую систему значимо различается. При этом прогестерон обладает более «кардиопротективными» свойствами по сравнению с МПА5,6. Известно, что прогестерон улучшает функцию сердца и сосудов, тогда как МПА и другие синтетические прогестины,
как минимум, не оказывают благоприятного эффекта на эти показатели7,8. По сравнению с МПА, прогестерон ингибирует экспрессию клеточной молекулы адгезии-1 в эндотелиоцитах (молекула, вовлеченная в атерогенез и прогрессирование атеросклеротического поражения сосудов)9.
Уроки крупных рандомизированных исследований
Как указано Hermsmeyer et al2, в исследованиях HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study),10 WHI (Women’s Health Initiative),11,12 WISDOM (Women’s International Study of long-Duration Oestrogen after Menopause)13 гипотеза о протективном сердечно-сосудистом действии ГЗТ не была подтверждена. Тем не менее, результаты этих крупных трайлов нельзя рассматривать как свидетельство о вредоносном действии прогестерона. Во всех этих исследованиях использовались синтетические прогестины в комбинации с Premarin® (конъюгированный эстроген; Wyeth, Madison, NJ). В них применялся Prempro®, или его циклический вариант Premphase® (Wyeth), каждый из которых содержал конъюгированный эстроген и высокие дозы МПА (2.5 мг/сут). Только лишь в одной из ветвей исследования PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention) женщины после резекции матки применяли Premarin® без добавления какого-либо прогестина14. Показано, что для первичной конечной точки исследования, то есть повышения содержания ЛПВП, микронизированный прогестерон был достоверно благоприятнее по сравнению с МПА14. В проспективном исследовании ProTECT (Progesterone Treatment of Blunt Traumatic Brain Injury) внутривенное введение прогестерона (без эстрогенов) приводило к благоприятным эффектам, включая уменьшение 30-дневной смертности по сравнению с плацебо15. Следует подчеркнуть, что по данным Hermsmeyer et al2, прогестерон в качестве монопрепарата или в комбинации с эстрогеном никогда не изучался проспективно в отношении способности профилактики сердечно-сосудистых заболеваний или осложнений. Таким образом, необходимы данные крупных рандомизированных контролируемых исследований в отношении влияния прогестерона на функцию эндотелия, коронарный кровоток, профилактику сердечно-сосудистых заболеваний у человека.
Основываясь на экспериментальных и обсервационных исследованиях, прогестерон оказывает благоприятное действие на сердечно-сосудистую систему, что требует подтверждения в крупных рандомизированных клинических трайлах. только после тщательных работ мы можем делать вывод о роли прогестерона (с, или без эстрогенов) для профилактики сердечно-сосудистой патологии у женщин в постменопаузе.
References:
1. Mosca L et al. Circulation. 2004;109:672–693.
2. Hermsmeyer K et al. Nature Clin Practice Cardiovasc Med. 2008;5:1-9.
3. Stanczyk FZ. Steroids. 2003;68:879–890.
4. Ghatge RP et al. Breast Cancer Res. 2005;7:R1036–R1050.
5. Hermsmeyer RK et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:955–961.
6. Mishra RJ et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:3706–3714.
7. Lu NZ et al. Pharmacol Rev. 2006;58:782–797.
8. Rosano GM et al. J Am Coll Cardiol. 2000;36:2154–2159.
9. Otsuki M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001;21:243–248.
10. Hulley S et al. JAMA. 1998;280:605–613.
11. Rossouw JE et al. JAMA. 2007;297:1465–1477.
12. Rossouw JE et al. JAMA. 2002;288:321–333.
13. Vickers MR et al. BMJ. 2007;235:339–351.
14. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. JAMA. 1995;273:199–208.
15. Wright DW et al. Ann Emerg Med. 2007;49:391–402.
