Pierderile de sarcină reprezintă una din cele mai frecvente complicaţii gestaţionale şi o problemă principală cu care se confruntă societatea contemporană. Fiziopatologia pierderilor de sarcină este complexă şi slab înţeleasă. Acestea au multiple cauze printre care se numără: cauze genetice, endocrine, imunologice, infecţioase, patologia uterului, trombofilia. Cu toate acestea, chiar şi după investigaţii detaliate, mai mult de 80% din cazuri rămân inexplicabile. În baza rezultatelor histologice ce au depistat infarct extins şi necroze în placentele femeilor cu sindrom antifosfolipidic, a fost presupus că tromboza utero-placentară poate duce la infarct placentar urmată de deces fetal. Prin urmare, în ultimii ani, interesul studiilor de asociere a trombofiliei cu pierderile de sarcină a crescut remarcabil, iar recent trombofilia a fost postulată ca o cauză a problemelor reproductive.
Unul dintre cei mai frecvenţi factori trombofilici ereditari este mutaţia Leiden, moştenită într-o manieră autosomal dominantă, iar expresivitatea este variabilă şi influenţată de mediu. Mutaţia Leiden (c.1691G<A) de tip missense localizată în gena F5 poate conduce la creşterea riscului de pierdere a sarcinii de două sau chiar trei ori şi, eventual, ale altor complicaţii ale sarcinii, cum ar fi preeclampsia, întarzierea creşterii fetale, şi desprinderea de placentă.
Un alt factor genetic care poate duce la manifestarea trombofiliei ereditare este mutaţia c.20210 G<A din gena F2. Aceasta codifică factorul II de coagulare sau protrombina, o glicoproteină dependentă de vitamina K sintetizată în ficat ca zimogen inactiv. Mutaţia c.20210 G<A conduce la creşterea valorilor protrombinei plasmatice şi a riscului de tromboză venoasă. A fost sugerat că nivelurile crescute de protrombină ar putea afecta funcţiile placentei prin influenţarea mecanismului pivotant, cum ar fi adeziunea celulară, proliferarea muşchiului neted, şi vasculogeneză. Cercetările arată că purtătorii mutaţiei c.20210 G<A din gena F2 pot avea nivelul protombinei de 1,5-2 ori mai mare decât în normă. S-a constatat că genotipul heterozigot după mutaţia c.20210 G<A se întâlnește cu o frecvenţă mai mare la pacienţii cu avorturi în primul trimestru de sarcină. În afară de activarea fibrinei, trombina activează de asemenea, componente tisulare reprezentate în placentă şi induce răspunsuri celulare.
Conform datelor din literatură, mutaţiile Leiden din gena F5 şi c.20210 G<A din gena F2 sunt sunt cele mai comune și resposabile de hipercoagularea sângelui în populaţia caucaziană din nordul Europei. Într-un studiu de tip case-control a fost observat că portajul ambelor alele mutante (F5 Leiden şi F2 G20210A) este asociat cu triplarea riscului de pierdere fetale.
Polimorfismul 4G/5G din gena SERPINE I, numită și gena inhibitorului activatorilor plasminogenului PAI-1 deţine un rol important în procesul fibrinolitic. Nivelurile plasmatice crescute de proteina PAI-1 sunt responsabile de scăderea activităţii fibrinolitice și se corelează cu dezvoltarea trombozelor arteriale sau venoase. Prezența genotipurilor 4G/4G sau 4G/5G este semnificativ asociată cu dezvoltarea tromboembolismului venos în sarcină, de asemenea constituie un factor de risc independent pentru infarctul miocardic la pacienţii tineri (≤ 45 ani). Homozigoţii 4G/4G (frecvenţa 11% in populaţia europeana) prezintă niveluri ale proteinei PAI-1 cu 25% mai mari faţă de homozigoţi 5G/5G. Niveluri de PAI-1 peste limita superioară a normalului sunt întâlnite și în cazul genotipului heterozigot 4G/5G care are o frecventa de 40% în populaţia europeana. Starea de purtător al alelei 4G este asociata cu adipozitate, hipertensiune arteriala si cu un risc ușor crescut de infarct miocardic.
Factorul 13 (F 13) este responsabil pentru etapa finală în cascada de coagulare a sângelui. Concentraţia normală a factorului 13 în plasmă este de 10-20 mg/l şi 30 mg/l în placentă umană. Trombina activează factorul XIII în prezenţa ionilor de calciu. Forma activă a factorului F13 catalizează crearea unei reţele din monomeri de fibrină, având ca rezultat formarea unei structuri cu o rezistenţă mecanică mare. Mutaţia c.103G<T în gena F13 creşte riscul de boli asociate cu sângerare, în special, accident vascular cerebral hemoragic, hemartroza, sindromul hemoragic. Terapia anticoagulantă la aceşti pacienţi trebuie efectuată cu precauţie. Mutaţia c.103G<T creşte şi rata de progresie a cirozei la pacienţii cu hepatită cronică B şi C. Anormalităţi în sistemul de fibrinoliză, cauzate de aceasta mutatie, poate duce la o dereglare a procesului de implantare a fătului și avort spontan.
În concluzie cunoașterea genotipurilor asociate trombofiliei ereditare este foarte importantă în monitorizarea sănătății per general, dar în special în planificarea unei sarcini sănătoase.
