Recomandările NACBLM pentru utilizarea marcherilor biochimici în diagnosticarea infarctului miocardic acut (2008)

1. Biomarcherii necrozei miocardice trebuie să fie evaluate la toţi pacienţii cu tabloul clinic, caracteristic pentru sindromul coronarian acut.

2. În caz de suspectare a infarctului acut de miocard, tabloul clinic (antecedentele personale, anamnesticul, acuzele, examenul fizic) şi datele electrocardiografice trebuie să fie evaluate în concordanță cu valorile biomarcherilor.

3. Troponina cardiacă este marcherul biologic cel mai sensibil în diagnosticarea infarctului acut de miocard. Dacă determinarea lui este imposibilă, atunci se recomandă determinarea creatinfosfokinazei, fracţiei MB.

4. Sângele pentru testare este recoltat la internare în spital. Colectarea repetată a sângelui se realizează în funcţie de evoluţia manifestărilor clinice. În majoritatea cazurilor sângele este recoltat la internare şi la distanţă de 6-9 ore.

5. Dacă conform datelor clinice şi electrocardiografice poate fi suspectat sindromul coronarian acut, atunci următorii marcheri sunt utilizaţi pentru confirmarea infarctului acut de miocard:

• Concentraţia maximă a troponinei cardiace supranivelează 99 pecentili se determină pe parcursul primelor 2 zile după diagnosticarea sindromului coronarian acut.
• Concentraţia maximă a troponinei cardiace supranivelează 99 pecentili în 2 probe consecutive.

6. La pacienţii care au fost internați în primele 6 ore după debutul sindromului coronarian acut, se recomandă testarea marcherilor precoce de necroză miocardică, de exemplu a mioglobinei, suplimentar la troponina cardiacă.

7. Problema specificităţii creşterii nivelului seric de troponine cardiace nu trebuie să fie legată cu problema mecanismului de leziune miocardică (infarctul acut de miocard sau miocardita).

8. Nivelul total al creatinfosfokinazei, fracţiei ei MB, AST, LDH, GBDH nu se recomandă de a utiliza ca biomarcher pentru diagnosticul pozitiv al infarctului acut de miocard.

Recomandările pentru utilizarea biomarcherilor pentru stratificarea riscului pacienţilor cu sindromul coronarian acut

1. Pacienţii cu sindromul coronarian acut trebuie să fiu stratificaţi precoce conform riscului prognozat, având la bază manifestările clinice, acuzele prezentate, rezultatele ECG şi ale examinărilor de laborator.

2. Troponina cardiacă este biomarcherul preferat în stratificarea riscului şi trebuie să fie măsurată la pacienţii cu suspecții la sindromul coronarian acut. La pacienţii cu tabloul clinic, caracteristic pentru sindromul coronarian acut, concentraţia maximă de troponină, care supranivelează nivelul de 99 percentili, trebuie să fie percepută ca asociată cu risc sporit de moarte şi de un eveniment ischemic repetat.

3. Sângele pentru testare este recoltat la internare în spital. Colectarea repetată a sângelui se realizează în funcţie de evoluţia manifestărilor clinice. În majoritatea cazurilor, sângele este recoltat la internare şi la distanţă de 6-9 ore.

Sursa:  “Myocardial Infarction Redefined – A Consensus Document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology J.Am.Coll.Cardiol.36, 959– 962, 2000 (American Heart Ass., 2008)

Marcherii leziunii miocardului
Actualmente este acceptat faptul că infarctul miocardic este cauzat, la 80% din cazuri, de tromboza arterei coronariene, cel mai frecvent dezvoltată la nivelul plăcii aterosclerotice cu o suprafaţă lezată. Simultan cu distrucţia cardiomiocitelor, în fluxul sanguin se eliberează o cantitate enormă de substanţe biologic active, inclusiv enzime intracelulare ca AST, CFC, LDH, precum şi un număr de proteine specifice ca mioglobină, troponine Т şi I. Determinarea unora din substanţele anterior menţionate se utilizează în practică clinică în calitate de marcherii leziunii miocardului (marcherilor miocardiali).

Biomarcherii necrozei miocardice

Biomarcher	Masa moleculară, Da	Specificitatea pentru miocard	Avantaje	Dezavantaje	Dinamica valorilor ridicate
Mioglobină	18000	Nu	Sensibilitatea înaltă şi PT (-)	Sensibilitatea redusă în leziunile musculare şi insuficienţa renală asociate	↑ peste 1-3 ore şi se menţine timp de 12-24 ore
Proteina cardiacă, care leagă acizii graşi (h-FABP)	15000	+	Determinarea precoce a IM	Specificitatea redusă în leziunile musculare şi insuficienţa renală asociate	↑ peste 1-3 ore şi se menţine timp de 18-30 ore
CFC-MB (% activităţii din CFC totală)	85000	+++	Evidenţiază IM repetat	Specificitatea limitată în afectare musculară	↑ peste 3-4 ore şi se menţine timp de 24-36 ore
Activitatea CFC-МВ	85000	+++	Depistare precoce a IMA	Accesibilitate limitată	↑ peste 3-4 ore şi se menţine timp de 18-30 ore
Troponina cardiacă I	37000	++++	Depistarea IMA până la 14 zile, specificitatea înaltă, indicatorul utilizat în stratificarea riscului	Nu are rol de un marcher precoce a necrozei miocardului	↑ peste 3-4 ore şi se menţine timp de 10-14 zile
Troponina cardiacă I	25000	++++	Depistarea IM până la 7 zile, specificitatea înaltă, indicatorul gradării riscului	Nu are rol de un marcher precoce a necrozei miocardului	↑ peste 3-4 ore şi se menţine timp de 4-7 zile

 

Dinamica modificării marcherilor leziunii miocardului
Infarctul miocardului reprezintă un proces evolutiv, care se dezvoltă în timp. Creşterea activităţii enzimelor miocardice şi concentraţiei proteinelor miocardice în ser, care sunt cauzate de infarctul miocardic, este un fenomen clinic tranzitoriu şi are legităţile sale dinamice.

Parametru	Debutul ↑ activităţii, ore	Activitatea ↑ maximă, ore	Normalizare, zile	Coeficientul majorării, ore
AST	4-6	24-48	4-7	2-20
CFC	2-4	24-36	3-6	3-30
CFC-МВ	2-4	12-18	2-3	până la 8
LDH	8-10	48-72	6-15	până la 8
LDH I	8-10	30-72	7-20	până la 8
Mioglobină	0,5-2	6-12	0,5-1	până la 20
Troponina Т	3,5-10	12-18 (şi a 3-5 zi)	7-20	până la 400

 

Rolul marcherilor miocardiali în diagnosticarea infarctului miocardic
Printre pacienţii cu cardialgii internaţi în spital, numai la 10-15% este diagnosticat infarctul miocardic. Necesitatea diagnosticării precoce a infarctului miocardic este dictată de faptul că numai terapia trombolitică precoce, efectuată în primele 2-6 ore, reduce mortalitatea timpurie la pacienţii cu infarctul miocardic cu 30% în medie; terapia, care s-a început peste 7-12 ore – numai cu 13%; iar tromboliză exercitată peste 13-24 ore – nu influenţează mortalitatea pacienţilor. În 30% din cazuri IM, modificările pe ECG pot lipsi sau pot fi insuficient specifice pentru depistarea diagnosticului pozitiv. Anume în astfel de cazuri, dificile din punct de vedere a diagnosticului diferenţial, este importantă determinarea marcherilor miocardiali pentru confirmarea sau infirmarea infarctului de miocard.
Terminul “marcherilor miocardiali” subînţelege că enzimele şi proteinele, utilizate în scopuri diagnostice, provin din miocard. Realitatea este alta. Practic toate substanţele investigate se găsesc şi în alte ţesuturi, iar creşterea nivelului lor poate surveni şi în alte condiţii patologice, decît infarctul miocardic. Pe parcursul mai multor ani, determinarea nivelului în ser al AST, fracţiei MB a CFC şi LDH au utilizat ca marcherii diagnostici ai infarctului miocardic. Această situaţie a persistat fiindcă alţi marcheri nu au fost accesibili pentru majoritatea laboratoarelor. Pe parcursul ultimelor 2 decenii au fost efectuate mai multe studii ştiinţifice, care au fost îndreptate la aprecierea eficacităţii şi siguranţei diagnosticului şi tratamentului pacienţilor cu infarctul miocardic. Rezultatele investigaţiilor au fost sintetizate în recomandările clinice internaţionale privind conduita pacienţilor cu infarctul miocardic.
În recomandările existente este indicat faptul că proteinele miocardice (troponina Т şi I) au o specificitate practic absolută pentru ţesutul miocardului, precum şi sensibilitatea înaltă, ceea ce permite depistarea inclusiv şi a focarelor microscopici de leziune miocardică. Examinarea troponinelor este obligatorie pentru pacienţii cu suspecții la infarctul miocardic. Troponinele cardiace trebuie să fie determinate la internare şi peste 6-9 ore. Examinările ulterioare se efectuează peste 12-24 de ore, dacă rezultatele investigaţiilor precedente au fost negative, iar tabloul clinic în acelaşi timp rămâne suspect pentru infarctul miocardic. În caz de recidiva infarctului miocardic, determinarea nivelului troponinelor se recomandă a fi efectuată peste 4-6 ore după debutul recidivei şi se repetă peste 6-9 ore.
Determinarea nivelului mioglobinei în serul sanguin, precum şi a activității MB fracţiei CFC, trebuie să fie efectuată în caz de un debut recent al cardialgiilor suspecte (mai puţin de 6 ore din momentul debutului sindromului algic) apariţia manifestărilor clinice (în calitate de marcherii precoce a infarctului miocardic) şi bolnavi cu ischemia repetată după un infarct miocardic recent (sub 2 săptămâni) pentru diagnosticarea recidivei. În cazul recidivei infarctului miocardic, examinarea nivelului de mioglobină şi fracţiei MB a CFC este mai informativă, deoarece nivelul sporit al troponinei s-a păstrat chiar din momentul epizoadelor primare ale necrozei miocardice. Pacienţii cu cardialgii suspecte pentru infarctul miocardic şi valorile troponinelor Т(I) peste nivelul superior al valorilor de referinţă trebuie să fie tratați ca cei cu „leziunea miocardului”. Ei trebuie să fie spitalizate şi supravegheate intensiv pentru a micşora riscul, asociat cu  această leziune.

Recomandările clinice indică clar că examinarea activităţii AST, CFC, CFC-MB şi LDH (şi izoenzimelor ei) nu trebuie să fie utilizate în diagnosticarea IM.

Modificările marcherilor miocardice în cadrul altor patologii
Majorarea activităţii CFC în sânge nu este un fenomen specific pentru IM. În unele cazuri CFC este majorată în cadrul miocarditelor şi miocardiodistrofiilor. În unele cazuri, CFC creşte evident în afecţiunile traumatice ale musculaturii scheletice şi maladiile sistemului muscular. Spre exemplu, în caz de miodistrofie progresivă activitatea CFC se poate majora de 50 de ori. Activitatea înaltă a CFC se determină în diferite afecţiuni ale sistemului nervos central: schizofrenie, psihoza maniacal depresivă, sindroamele cauzate de medicamente psihotrope. Activitate sporită a CFC se determină în cadrul hipotireozei, precum şi secundar procesului tumoral. Majorarea concentraţiei mioglobinei se determină în afecţiunile muşchilor scheletici (musculatura scheletică are concentraţiile sporite ale acestei substanţe), arsurile termice şi mioglobinurie toxică secundară. Maladiile necoronarogene ale miocardului (miocardita, trauma, cardioversia), şocul septic poate provoca majorarea nivelului troponinei T, cu toate că acest proces va avea alte caracteristici evolutive în comparaţie cu infarctul miocardic.

Peptidele natriuretice
Este dovedită corelaţia între complicaţiile sindromului coronarian acut şi nivelul peptidelor natriuretice. După debutul infarctului acut de miocard, concentraţia peptidelor natriuretice creşte brusc şi este maximă la distanţă de 24 de ore. Concentraţia maximă corelează cu volumul miocardului necrotizat. Dacă la infarctul miocardic acut se asociază insuficienţa cardiacă congestivă, atunci creșterea maximală a valorilor peptidelor natriuretice se înregistrează la distanţă de 5 zile, ceea ce reflectă remodelare patologică a ventriculelor. Concentraţia sporită a peptidelor natriuretice reflectă riscul sporit de deces şi de dezvoltare a insuficienţei, inclusiv fracţie de ejecţie a ventriculului stâng. Actualmente este dovedită corelaţia între severitatea disfuncţiei cardiace şi concentraţia peptidelor natriuretice în ser, care pot fi recomandate ca un test de laborator pentru depistarea gravităţii insuficienţei cardiace congestive. Cel mai bine sunt studiate peptida atrială natriuretică (ANP), peptida cerebrală natriuretică (BNP) şi precursorul ultimei, NТ – рro BNP.

Sursa: Recomandările naţionale a Societăţii naţionale de cardiologie din Federaţia Rusă şi Societăţii pentru studierea insuficienței cardiace congestive (revizuirea a doua, 2007).

Valoarea diagnostică maximă o are determinarea NT– pro– BNP. Avantajele determinării NT– proBNP:

BNP	NT– proBNP
Activ din punct de vedere hormonal	Inactiv din punct de vedere hormonal
Se elimină rapid din circulaţie sanguină după eliberare Т1/2~21 min	Poate fi determinat în ser timp de câteva zile după eliberare în circulaţie sanguină, Т1/2~70– 120 min
Există variaţii circadiene, nivelul se schimbă rapid în funcţie de starea şi funcţia ventriculului stâng, reflectă starea miocardului în momentul determinării.	Nu are variaţii circadiene . Nivelul cumulativ de NT– proBNP reflectă integral funcţia miocardică, corelează cu gradul de dereglare a funcţiei contractile şi serveşte drept temei pentru evaluarea severităţii afectării cardiace şi prognosticului.
Nivelul relativ redus în ser limitează capacităţile de diagnosticare a insuficienţei cardiace congestive în stadiile precoce	Nivelul plasmatic sporit oferă posibilitatea de depistare a insuficienței cardiace congestive la etapele iniţiale, inclusiv disfuncţia diastolică a ventriculului stâng
Stabilitatea redusă în ser	Stabilitatea sporită în ser –  până la 7 zile la temperatură de cameră şi 21 de zile – la temperatura 4°С
Nivelul BNP depinde de tratamentul medicamentos administrat, de exemplu cu natrecor	Nu depinde de tratamentul administrat

National Institute of Neurological Disorders and Stroke Recombinant, 2007. Brain Injury Indication

Valoarea diagnostică a determinării nivelului de NT– pro BNP

• Marcherul cu specificitate înaltă pentru prezenţa şi severitatea disfuncţiei miocardice
• Indice prognostic important pentru dezvoltarea insuficienţei cardiace congestive
• Criteriul de laborator, care corelează cu gradul de modelare patologică a miocardului ventriculului stâng
• Poate fi utilizat pentru monitorizarea efectului pozitiv al remediilor medicamentoase, care potenţial sunt capabile de a opri şi reduce remodelare patologică a miocardului (ex. inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei)

Direcţiile posibile de implementare a cercetării NT– proBNP

• Elaborarea curelor individuale de reabilitare după infarctul miocardic acut;
• Supravegherea pacienţilor cu angorul pectoral (simultan cu determinarea troponinei);
• Monitorizarea perioperatorie;
• Diagnosticul precoce al patologiei cardiace la pacienţii cu diabet zaharat sau patologie tiroidiană;
• Identificarea efectelor medicamentoase cardiotoxice (oncologie, psihiatrie);
• Utilizarea în practică obstetrică şi ginecologică.

Monitorizarea şi tratamentul pacienţilor cu insuficienţa cardiacă congestivă sub controlul NT – pro BNP
Testarea NT – pro BNP se recomandă a fi efectuată în calitate de screening la pacienţii dispneici înainte de ecocardiografie, dar nu o înlocuieşte ca instrument diagnostic primar. Modificările NТ – pro BNP nu trebuie să fie percepute izolat, iar tratarea trebuie efectuată luând în consideraţie tabloul clinic la pacientul concret. Screening-ul NТ– pro BNP este indicat pacienţilor cu riscul înalt al insuficienţei cardiace, cauzate de boala coronariană, undele Q patologice pe ECG, sau cu blocul fasciculului His. Determinarea concentraţiei peptidelor natriuretice serveşte drept standardul de aur pentru monitorizarea şi controlul terapiei administrate, facilitează optimizarea terapiei standarde şi micşorează astfel riscul evoluţiei nefavorabile. Tratamentul ţintit al insuficienţei cardiace congestive este direcţionat la o diminuare de 30% a nivelului NТ– pro BNP.  În caz că lipsește rezultatele privind valorile iniţiale ale NТ– pro BNP, se recomandă realizarea concentraţiei sub 400 pg/ml. În caz de un răspuns normal la tratamentul administrat NТ– pro BNP, acesta trebuie să fie repetat fiecare 3 luni. Când numai manifestările clinice şi/ sau nivelul NТ – pro BNP moderat ridicat, până la 30%, indică decompensarea cardiacă, atunci se recomandă corecţia regimului de tratament şi o testare repetată a NТ– pro BNP cu un interval de 1– 2 săptămâni. Pacienţii care nu au reuşit să normalizeze valorile NТ– pro BNP după administrarea terapiei modificate, au un risc sporit de recădere şi de deces. Nivelul NТ–pro BNP aproximativ 5000 pg /ml este un semn pronostic de letalitate sporită timp de 76 de zile, iar valorile ei peste 1000 pg/ml sunt asociate cu riscul letal sporit timp de un an.

Dinamica concentraţiei NT– pro BNP la pacienţii cu sindromul coronarian acut
Conform studiului GUSTO– IV, care a fost efectuat la pacienţii cu sindromul coronarian acut fără supranivelarea segmentului ST (n = 6806), ischemia acută provoacă elaborarea peptidelor natriuretice în primele 24 de ore după debutul patologiei, iar peste circa 80 de ore nivelul NT– pro BNP se normalizează. În caz de un prognostic nefavorabil la pacienții cu sindromul coronarian acut, NT– pro BNP poate rămâne ridicat până la 12 săptămâni. O creştere de durată, indiferent de nivelul troponinei Т, FCC, clearencele creatininei, depresia segmentului ST indică un risc sporit de evoluţie nefavorabilă. Măsurarea nivelului NТ– pro BNP se utilizează pentru stratificarea riscului atât a fazei acute de infarct miocardic, cât şi a prognosticului la distanţă. După epizoade de sindromul coronarian acut, pacienţii cu nivelul  NТ– pro BNP ≥ 1000 pg/ml au un risc sporit de dezvoltare a evenimentelor cardiovasculare şi trebuie să fie supuse tratamentului invaziv precoce (şuntare, angioplastia transluminală). Pacienţii cu un nivel redus de NТ– pro BNP şi nivelul normal de troponină au un risc redus şi trebuie să fie supuse tratamentului conservator.

Sursa: James Stefan Ketal,Circulation 2003;108:275– 81

NТ– pro BNP în angorul pectoral stabil
Ischemia miocardului prezintă un stimul potenţial pentru producţia NТ – pro BNP, concentraţia căruia corelează cu evoluţia bolii coronariene şi dimensiunile regiunii ischemizate şi reprezintă un indice biochimic sensibil al prezenţei sau absenţei disfuncţiei ventriculului stâng (VS). În cazul valorilor NТ– pro BNP ≤100 pg/ml, probabilitatea diagnosticului de disfuncţie a ventriculului stâng se micşorează considerabil, iar în cazul valorilor NТ– pro BNP ≥ 500 pg/ml probabilitatea disfuncţiei asociate a ventriculului stâng creşte considerabil. Riscul asociat cu sporirea nivelului NТ– pro BNP pe fondalul bolii coronariene este independent de vârstă, sex, disfuncţia ventriculară, severitatea ischemiei, funcţiei renale şi nivelul proteinei C reactive. Pentru evaluarea prognostică sunt importante măsurările repetate la fiecare 12-18 luni. NТ– pro BNP este un predictor important al evenimentelor cardiovasculare şi decesului la pacienţii cu boala coronariană.

NТ – pro BNP la pacienţii cu valvulopatii
Concentraţia NT– pro BNP este ridicată la pacienţii cu valvulopatiile: majorarea nivelului acestui parametru reflectă severitatea maladiei şi manifestările clinice ale maladiei. Nivelul NT– pro BNP se micşorează după corecţia chirurgicală a valvulopatii, ceea ce a fost demonstrat la pacienţii cu stenoza aortică şi mitrală. NТ– pro BNP asigură informaţia prognostică importantă pentru evaluarea supraviețuirii pacienţilor cu stenoză şi insuficienţa aortică.

NT-pro BNP in metabplizmpulmonar si hipertensiune pulmonara arteriala primara
Luind in consideratie ca BNP si NT-proBNP cresc nu numai la pacienti cu disfunctia ventricului sting, dar si in caz de o supraicarcarea izolata acuta sau cronica a ventriculuidrept, acesti parametri pot fi considerati ca marcherii  „astmului cardiac” si un indice sensibil al insuficientii cardiace congestive. Nivelul peptidelor natriuretice coreleaza semnificativ cu indici electrocardiografici si hemodinamici, supraincarcarea ventricului drept. ВNР şi NТ– pro BNP  este inclusă în evaluarea prognostică a pacienţilor cu tromboembolia arterei pulmonare şi hipertensiunea arterială pulmonară primară: majorarea nivelului peptidelor natriuretice în tromboembolia arterei pulmonare şi hipertensiunea arterială primară sunt marcherii letalităţii sporite. Nivelul redus al acestor indici de laborator este caracteristic pentru o evoluţie favorabilă a acestor patologii.

NТ– pro BNP şi ECG/ EcoCG (structura şi funcţia cordului)
Nivelul NТ– pro BNP corelează cu indicii ecocardiografici: dereglările LVEF, disfuncţia diastolică, volumul ventriculului drept, presiunea presarcinii şi afectarea aparatului valvular. Nivelul NТ– pro BNP în limitele normei are o valoare negativă prognostică înaltă pentru excluderea disfuncţiei sistolice şi controlează disfuncţia diastolică  severă. Utilizarea comună a determinării NТ– pro BNP şi ecocardiografiei trebuie să fie analizate în caz de risc clinic redus, asociat cu nivelul normal al NТ – pro BNP.

NТ – pro BNP la copii cu vicii cardiace congenitale
La copiii sănătoşi NТ– pro BNP este crescut la naştere, cu diminuarea consecutivă în primele zile ale vieţii şi rămâne în continuare relativ stabil. La copiii cu viciile cardiace congestive, nivelul NТ– pro BNP este sporit şi corelează cu severitatea maladiei. NТ– pro BNP poate fi utilizată pentru identificarea copiilor şi adolescenţilor cu semnele şi simptomele maladiilor cardiace, pentru diferenţierea între entităţile nozologice cardiace şi necardiace. Nivelul NТ– pro BNP prognozează evoluţia cardiomiopatiei dilatatorii şi monitorizarea postoperatorie a copiilor după corecţia viciilor cardiace.

NT– pro BNP şi grupele de risc sporit: diabetul zaharat şi hipertensiunea arterială
Nivelul NT– pro BNP creşte la majorarea valorilor tensiunii arteriale, disfuncţiei cardiace sau afectării renale şi poate fi utilizată pentru screening-ul disfuncţiei ventriculului stâng în diabetul zaharat şi ischemia „silenţioasă” a miocardului,  evenimentelor cardiovasculare şi letalităţii la aceşti pacienţi. Nivelul circulant al peptidelor reflectă structura şi funcţia cardiacă la pacienţi hipertensivi şi ajută în prognozarea morbidităţii şi letalităţii, secundare hipertensiunii arteriale.