Hepatopatiile cronice se manifestă nu numai prin necroza hepatocitară, dar şi prin acumularea ţesutului fibrotic la nivelul tracturilor portali, cu dezvoltarea consecutivă a fibrozei hepatice,  care, la rândul lui, este o condiţie obligatorie pentru formarea cirozei hepatice. Fibroza tisulară este de obicei cauzată de o producţie sporită a colagenului. Diagnosticarea timpurie a fibrozei şi cirozei creşte semnificativ rata de supravieţuire a pacientului. Prezenţa şi gradul fibrozei hepatice se determină prin intermediul biopsiei hepatice, care reprezintă „standardul diagnostic” de aur. În acelaşi timp se dezvoltă şi se utilizează marcherii non-invaasisvi alternativi şi predictorii fibrozei / cirozei hepatice. Marcherii biologici ai fibrozei şi cirozei se clasifică în cei direcţi şi indirecţi.

1. Marcherii direcţi caracterizează: а) metabolismul la nivelul matricelui celular (fibrogeneza şi fibroliza) şi/ sau b) modificările patologice în celulele stelate, care predomină printre celulele cu potenţial profibrotic. Astfel de biomarcheri ai fibrozei includ fragmente ai matricelului extracelular hepatic, produşi de celulele stelate şi moleculele, care participă în dezvoltarea şi regresia fibrozei: acidul hialuronic, colagenul IV şi VI, fragmentul aminoterminal al procolagenului III (P3NP), metaloproteinazele din matrice şi TIMP-1 – inhibitorul tisular al metaloproteinazei 1.
2. Marcherii indirecţi din serul sanguin caracterizează modificările funcţiei hepatice şi nu întotdeauna reflectă modificări în matricele extracelular sau activitatea celulelor profibrotice. Marcherii indirecţi ai fibrozei reprezintă moleculele, care se elimină în serul sanguin datorită procesului patologic, care evoluează în ficat, spre exemplu: 1) aminotrasnferazele ALT şi AST, 2) moleculele, care sunt sintetizate, regulate sau secretate de către ficat, spre exemplu: apoliproteina А1, α-2-macroglobuina (А2М), feritina, haptoglobina, 3) factorii de coagulare, 4) colesterolul şi bilirubina, precum şi 5) marcherii condiţiilor patologice, care se dezvoltă în caz de afectare a funcţiei hepatice, spre exemplu, rezistenţa la insulină.

Marcherii direcţi ai fibrozei

Acidul hialuronic reprezintă unul din marcherii direcţi ai fibrozei. Celulele endoteliale ale articulaţiilor reprezintă locul principal al sintetizării acestei substanţe. În continuare, prin intermediul sistemului limfatic, acidul hialuronic apare în circuitul sanguin. Degradarea ei se petrece în celulele sinusoidale şi endoteliale ale ficatului cu participarea receptorilor specifici. Astfel, modificările nivelului acidului hialuronic în sânge reprezintă un marcher precoce şi cu specificitatea înaltă al mai multor maladii hepatice. A fost determinată corelaţia între nivelul acidului hialuronic şi modificările histopatologice în cadrul cirozei şi fibrozei hepatice. Concentraţia acidului hialuronic peste 60 ng/ml (cutoff) are sensibilitatea de 97%, specificitatea – 73% şi eficacitatea diagnostică – 87% în determinarea fibrozei şi cirozei hepatice, în comparaţie cu criteriile histologice la pacienţii cu hepatopatiile cronice compensate de etiologie virală sau alcoolică. Concentraţia sub 60 ng/ml exclude ciroza hepatică şi fibroza semnificativă la pacienţii cu hepatita virală cronică C cu valoarea predictivă egală cu 99 şi 93% corespunzător.

Marcherii indirecţi ai fibrozei

Alaninaminotransferaza (ALT). Cel mai sensibil şi specific marcher al leziunii hepatocelulare (inflamaţiei şi necrozei hepatocitelor). Aspartataminotransferază (AST) împreună cu ALT se utilizează pentru diferenţierea leziunilor hepatice de cele musculare. Raportul activităţii AST/ALT (coeficientul de Ritis) <1 este caracteristic pentru hepatita virală, sindromul colestatic (în special intrahepatic), hepatita toxică, mononucleoza infecţioasă. Raportul AST/ALT >1 se observă în ciroza hepatică, metastaze în ficat şi infarctul miocardic. Pentru hepatopatia alcoolică, raportul AST/ALT cel mai frecvent este peste 2. Raportul AST/ALT <1 reflectă o hepatopatie relativ uşoară, iar raportul AST/ALT >1 este caracteristic pentru hepatopatiile cronice grave. Apolipoproteina A1 reprezintă apolipoproteina principală, care intră în componenţa HDL (lipoproteina cu densitate înaltă). În mod normal, HDL are funcţii antiinflamatorii şi inhibă capacitatea LDL (lipoproteinelor cu densitate joasă) de a stimula chemotaxisul monocitelor. Recent a fost determinat rolul HDL ca componentul fazei acute de inflamaţie. Mai mult, în caz de un proces acut, HDL demonstrează capacităţi proinflamatorii şi majorează proprietatea LDL de a stimula chemotaxisul monocitelor. Este important că în caz de o inflamaţie acută, concentraţia unor proteine, legate cu HDL, este în creştere, iar nivelul altora – scade. Sunt în creştere nivelul proteinei amiloide A, apoproteinelor Apo E, А-IV şi Apo А-V. Se reduc concentraţiile Apo А1 şi paraoxonazei 1. În mai multe cercetări ştiinţifice a fost demonstrat faptul că odată cu progresarea fibrozei nivelul seric al Apo 1 se micşorează.

α-2-macroglobulina (А2М) este o proteină a fazei acute de inflamaţie, un reactant pozitiv. În ficat ea activează celulele stelate şi potenţează fibrinogeneză. Glicopriteina serică este inhibitorul de bază a cascadelor sistemelor proteolitice: 1) complementului, 2) coagulaţiei şi 3) fibrinolizei. α2m inhibă proteinaze tip de elastază şi chimotrpsină, care sunt secretate de granulocite în exsudatele inflamatorii şi condiţionează leziune tisulară secundară. α2m leagă aceste proteinaze, iar complexele formate sunt recunoscute de către macrofagi şi eliminaţi din circulaţie. Creşterea α2М – marcherul procesului inflamator din ficat.

Haptoglobina leagă hemoglobinul liber, care se eliberează din eritrocite cu formarea unui complex cu activitatea peroxidazică. Participă în inhibarea unor bacterii patogene. Elimină produsele lezionale prin intermediul proteinelor plasmatice de transport. Reprezintă reactanul pozitiv al fazei acute de inflamaţie. Demonstrează o corelaţie inversă cu gradul de fibroză hepatică. Reducerea haptoglobinei este un marcher al procesului inflamator în ficat. Reacţiile fluorescente demonstrează că nivelul seric al haptoglobinei este semnificativ redus la pacienţii cu ciroza hepatică.

γ-glutamiltranspeptidaza (GGTP) demonstrează activitatea sporită în ser în cadrul a cel puţin 5 procese patologice: citoliza hepatică, colestază, intoxicaţie cu alcool, neoplaziile hepatice şi toxicitatea hepatică iatrogenă (hepatita medicamentoasă). GGTP este un indicator sensibil, dar nu-i specific al afectării canalelor biliari. Cele mai înalte concentraţii ale GGTP este un semn al fibrozei, afectării grave ale căilor biliare intrahepatice, inclusiv secundar compresiei de mase fibrotice.

Numărul absolut de trombocite se utilizează ca indicatorul gravităţii fibrozei. Fibroza hepatică poate condiţiona dezvoltarea trombocitopeniei secundar reducerii sintetizării trombopoetinei şi / sau din cauza sechestrării trombocitelor în splină. A fost demonstrat faptul că numărul absolut de trombocite permite diferenţierea stadiul fibrozei F4 de la stadiile F1–F3 la 75–80% din pacienţi cu hepatita cronică. Numărul trombocitelor <150×10⁹/l are o valoare predictivă pozitivă, care constituie 90% pentru fibroză, iar nivelul peste 150×10⁹ /l pentru ciroză. Numărul trombocitelor şi timpul protrombinic utilizează ca indicatorii adiţionali în mai multe teste pentru detectarea fibrozei. Spre exemplu, numărul absolut de trombocite se determină în astfel de teste ca APRI, Model 3, Forns index, Fibrometer и FibroIndex.