Cele mai frecvente cauze ale hipercorticismului includ: boala Iţenko-Cushing, sindromul Iţenko-Cushing şi sindromul secreţiei ectopice a ACTH.

Boala Iţenko-Cushing reprezintă una dintre maladii neuroendocrine cele mai grave la nivelul axei hipotalamo-hipofizare cu afectare consecutivă a funcţiei suprarenalelor şi dezvoltarea sindromului hipercorticismului total, precum şi dereglărilor metabolice complexe asociate. Femei reprezintă aproximativ 80% din pacienţi cu boala Cushing, provocată de tumoarele hipofizare. În acelaşi timp sindromul secreţiei ectopice a ACTH este mai des întâlnit la bărbaţi. Astfel la bărbaţii cu sindromul Cushing este relativ sporit riscul tumorilor extrahipofizare. Boala Cushing este mai frecventă la persoane în vârstă de 20-40 de ani. Sindromul de secreţie ectopică a ACTH este mai frecevnt diagnosticat între 40 şi 60 de ani. Astfel, avansare în vârstă este asociată cu riscul sporit de dezvoltare a sindromului de secreţie ectopică a ACTH la pacienţii cu hipercorticism. În majoritatea cazurilor bolii Iţenko-Cushing se determină tumoarele hipofizare: microadenoame – la 5%, macroadenoame – la 85%. Producţia excesivă a ACTH de către adenoame conduce la hiperplazia scoarţei suprarenalelor, care secretă o cantitate excesivă de cortizol, aldosteron, androgeni. Simultan se micşorează secreţia STH, TTH, FSH şi hormonului luteinizant, iar secreţia prolactinei în schimb este în crescută. O concentraţie sporită a ACTH şi cortizolului în sânge cu creştere secundară a excreţiei de cortizolul liber şi 17-hidroxicorticosteroizelor.  Având drept scop diagnosticul diferenţial între boala Iţenko-Cushing şi sindromul secreţiei ectopice a ACTH se utilizează un test special cu corticoliberină (CRF). La pacienţii cu boala Iţenko-Cushing secreţia ACTH după introducere a corticoliberinei creşte semnificativ. Tumorile extrahipofizare, producătoare de ACTH nu dispun de receptorii către CRH şi  astfel rezultatele probei sunt, de regulă, negative la aceşti pacienţi. Determinarea nivelului ACTH în sânge este necesară pentru diagnosticul diferenţial bolii şi diferitor forme ale sindromului Iţenko-Cushing.

Diagnosticul diferenţial al bolii şi diferitor forme ale sindromului Iţenko-Cushing

Indicatorii	Boala Iţenko-Cushing	Sindromul Iţenko-Cushing	Sindromul secreţiei ectopice a ACTH
Nivelul potasiului în ser	N ↓	N ↓	↓↓
Nivelul ACTH în ser	↑ de 1,5-2 ori	N ↓	↑ de 1,5-10 ori
Nivelul cortizolului liber în ser	↑ de 1,5-3 ori	↑ de 2-4 ori	↑ de 3-5 ori
Nivelul cortizolului liber în urină	↑ de 1,5-3 ori	↑ de 2-4 ori	↑ de 2-5 ori
Reacţia la Dexametazon (testul mic)	pozitivă	negativă	de regulă, negativă

Sindromul Iţenko-Cushing

Nivelul redus al ACTH în asociere cu nivelul sporit al cortizolului în ser indică activitatea autonomă a suprarenalelor şi prezenţa sindromului Iţenko-Cushing.

Manifestările clinice ale sindromului Cushing

Semnul clinic	Sensibilitatea (%)	Specificitatea (%)
Hipokaliemie (К+ <3,6)	25	96
Echimoze	53	94
Osteoporoză	26	94
MIastenie	65	93
Tensiunea arterială diastolică > 105 mmHg	39	83
Striile violete	46	78
Acne	52	76
Obezitate centrală (displastică)	90	71
Hirsutism	50	71
Pletoră	82	69
Oligomenoree	72	49
Obezitate generalizată	3
Dereglările toleranţei la glucoză	88	23

 

Cauzele sindromului Iţenco-Cushing includ: tumorile benigne şi maligne ale scoarţei suprarenalelor, displazia micronodulară bilaterală a scoarţei suprarenalelor. Implementarea testelor funcţionale la astfel de pacienţi permit diferenţiere sindromului Iţenco-Cushing de origine suprarenală de la formele ACTH-dependente ale acestui sindrom (inclusiv de la boala Iţenco-Cushing).

Cauzele sindromului Cushing şi frecvenţa lor

Dependent de secreţia ACTH	80%
Hipofizar	85%
Hiperplazia corticotropă	rar
Sindromul secreţiei ectopice a ACTH	15%
Carcinomul pulmonar cu celule mici	50%
Tumorile din celulele sistemului APUD Carcinoidul bronhic Carcinoidul timic Cancerul medular al glandei tiroide tumorile celulelor insulare ale pancreasului Feocromocitom	35%
Alte procese neoplazice	10%
Producţie ectopică a CRF	< 1%
Hiperplazia micronodulară	rar
Hiperplazia macronodulară	rar
Independent de ACTH	20%
Adenomul suprarenalelor	>50%
Carcinomul suprarenalelor	<50%

 

Nivelul cortizolului în sânge în cadrul sindromului Iţenco-Cushing este de obicei ridicat, dar poate varia semnificativ zi cu zi, ceea ce condiţionează necesitatea repetării investigaţiei pentru confirmarea diagnosticului presupus. La majoritatea pacienţilor este dereglat ritmul normal de secreţie nictemerală a cortizolului. Cel mai evident această dereglare demonstrează examinările efectuate la ora 8.00 şi 20.00 (optimal la ora 00.00). Nivelul normal al cortizolului dimineaţa este 138-690 nmol/l, care se reduce consecutiv cu realizarea valorilor minimale noaptea (< 50 nmol/l). La un număr semnificativ de pacienţi cu sindromul Iţenco-Cushing, nivelul cortizolului în sânge este normal din cauza accelerării metabolismului hormonului sau examinarea nivelului de cortizol în faza inactivă a maladiei. La astfel de pacienţi este necesar de efectuat teste cu Dexametazon. În caz de sindromul Iţenco-Cushing primar, de origine suprarenală, şi sindromul secreţiei ectopice a ACTH, secreţia cortizolului nu se modifică sub acţiunea Dexametazonului. Pentru această formă este caracteristică concentraţie redusă sau indeterminabilă a cortizolului în sânge. Reducerea cortizolului după efectuarea probei de două şi mai multe ori permite de a exclude boala Iţenco-Cushing, iar lipsa reducerii secreţiei cortizolului după efectuarea probei cu 50% şi mai mult confirmă diagnosticul acestei maladii. La majoritatea pacienţilor (până la 90%) în cazul sindromului şi bolii Iţenco-Cushing concentraţia cortizolului liber în urină este peste 551,8 nmol/l (Борнстейн С.Р., 2000). Concentraţia extrem de înaltă a cortizolului liber în urină indică carcinomul suprarenal.

Cu scop de confirmare sau infirmare a acestui diagnostic se efectuează testul pentru supresia nivelului de cortizol în sânge prin administrarea CRH (corticotropine releasing hormone) şi cu dexametazonul (sensibilitatea şi specificitatea testului – 100%): în stările cushingoide administrarea dexametazonului suprimă producţia excesivă a cortizolului şi reduce semnificativ sensibilitatea hipofizei către CRH. La pacienţii cu sidnromul Iţenco-Cushing o astfel de evoluţie nu se determină.

De reţinut!

Majorarea concentraţiei cortizolului în sânge se întâlneşte în următoarele maladii:

• hipotireoză,
• ciroză hepatică,
• stările terminale,
• diabetul zaharat decompensat,
• stările astmatice,
• intoxicaţie alcoolică la nealcoolici,

Majorarea concentrației cortizolului pe fondalul păstrării ritmului secreţiei nictemerale se întâlneşte în caz de

• stres,
• sindromul algic,
• febră,

Majorarea concentraţiei cortizolului cu pierderea ritmului secreţiei nictemerale se întâlneşte în caz de

• infecţii acute,
• meningite,
• tumorile SNC,
• acromegalie,
• insuficienţa cordului drept,
• insuficienţă hepatică,
• hipertensiune renală,
• hiperfuncţia hipofizei,
• depresie psihogenă,
• administrarea analogilor sintetice ale glucocorticoizilor, estrogenilor şi amfeminei.

Sindromul secreţiei ectopice a ACTH

Acest sindrom este diagnosticat în tumorile organelor non-endocrine:

• cancerul pulmonar,
• carcinoidul şi cancerul bronhic,
• timoamele maligne,
• carcinoidele primare timice (şi alte tumoare mediastinale) şi tumorile glandelor endocrine:
• celulele canceroase a insulelor Langerhans,
• cancerul medular al glandei tiroide,
• feocromocitom,
• neuroblastom,
• cancer ovarian,
• cancer testicular,
• cancerul prostatei.

Există unele legăturii directe între tumoarea unui organ şi nivelul înalt al ACTH. De asemenea, în tumori se observă sintetizarea serotoninei, gastrinei, hormonului luteinizant şi FSH. În caz de secreţie ectopică a ACTH, nivelul acestui hormon creşte în ser de la 22 pmol/l până la 220 pmol/l şi mai mult. Astfel, la 30-70% din pacienţi cu cancer pulmonar cu celule mici şi /sau de altă natură determină nivelul sporit al ACTH în sânge. Nivelul ridicat al ACTH de asemenea se determină în cancerul medular al glandei tiroide şi cancerul timic în 20-90% din cazuri, în cancerul ovarian – în 20%, în cancerul glandei mamare – în 41%, în cancerul gastric – în 54%, în cancerul colonului – în 27% din cazuri.

În plan diagnostic, în caz de sinteză ectopică a ACTH o importanţă clinică evidentă au concentraţiile ACTH peste 44 pmol/l, precum şi rezultatele determinării selective ale hormonului în diferite vene. Cea mai mare importanţă are determinarea raportului concentraţiei ACTH în sânge colectate printr-o cateterizare directă din sinusul cavernos inferior faţă de nivelul hormonului la nivelul venelor periferice. Acest raport în cazul tumorilor ectopice este 1,5 şi mai puţin, iar în cazul bolii Iţenco-Cushing el oscilează între 2,2 şi 16,7.

În caz de tumori ectopice este semnificativ majorată viteza secreţiei cortizolului (200-300 mg/zi) în comparaţie cu boala Iţenco-Cushing (aproximativ 100 mg/zi). Diferenţierea sursei hipofizare şi ectopice a secreţiei ACTH serveşte drept raportul între concentraţia ACTH în sângele din sinusurile cavernoase şi venele periferice, care sunt determinate simultan. Concentraţia semnificativ mai înaltă a ACTH la nivelul sinusului cavernos mult mai mare în comparaţie cu sângele periferic, indică originea hipofizară a ACTH crescută.